MUDr. Dana Maňasková

  • medicinman.cz
  • Činnost
    • Metabolic Balance®
    • Přednášení, prezentace, výuka
    • Překlady a tlumočení - AJ, NJ
    • Výživové poradenství
  • Nemoci a symptomy
  • Léky, látky a laboratorní testy
  • Postupy, metody a terapie
  • Dietologie a potravinářství
  • P-o-traviny, rostliny aj.
  • Papírování
  • Zajímaví lidé a činnosti
  • Odborná pracoviště
  • Odborné odkazy
  • Obecné odkazy a tipy
  • Kalendář akcí
  • CV a kredity
  • Fantazie, nápady a snění
  • Bazar
  • Získat tento redakční systém

Vyhledávání na medicinman.cz
 

G - Mechanismus sekrece inzulínu

Mechanismus sekrece inzulínu


Vstup glukózy z krve do beta-buněk pankreatu

  • Tam metabolizována v Krebsově cyklu až na ATP

GLUT 2

  • Constitutively expressed in ß-cells [14]
  • Mobilization of GLUT2 to the plasma membrane
    • insulin-independent
    • Ensuring high glucose influx [14]
      • changes in plasma glucose concentration [14]

Fosforylace glukózy glukokinázou (GK)

  • Rate-limiting enzyme
  • Fosforyluje glukozu pomocí Mg-ATP na 6. uhlíku
  • Expressed jenom v:
    • Hepatic cells, ß-cells, enterocytes, and glucose-sensitive neurons [14]
  • Function as a glucose sensor in ß-cells
    • Lower affinity for glucose than other hexokinases
      • Km is only 6 mmol/L - in the middle of the normal blood glucose range (4–10 mmol/l) [14]
      • The normal glucose threshold for GSIR is precisely maintained close to 5 mmol/l in humans [163]
        • Játra nevychytají glukozu mozku a nezpůsobí hypo
        • Slinivka přestává vylučovat inzulín, když glukoza klesá do normy
      • Not inhibited by its product - continued activity [14]
  • Glucokinase also has extraordinarily high control strength on insulin secretion
    • Linked to the phosphate potential
      • [ATP]/([ADP][Pi]) [161]
      • Free ATP4- and MgADP- [163]
        • deplece fosfátů může vést ke zhoršenému příjmu glukózy do buněk - prostě není pak glukozu čím fosforylovat !!!
          • úmrtí na arytmie při realimentaci po delším hladovění (fosfátová deplece, vynález Coca coly)

Blokáda glukokinázy

  • Tacrolimus
    • Snižuje sekreci inzulínu
  • Mice with targeted disruption of the pancreatic ß-cell glucokinase gene
    • Neonatálni diabetes [16]
      • Acute neonatal hyperglycemia together with ketoacidosis, leading to death within a few days, was observed.
      • Failure to switch on insulin secretion [14]
  • Palmityl-CoA and other long-chain acyl-CoA esters [163]
  • Blok jaterní glukokinázy (=gluk. nevstupuje do glykolýzy a Krebsova cyklu = intoler. glukozy, inz. rezist.)
    • GK regulatory protein (GKRP) - hexokinase
      • Non-competitive inhibition of GK with respect to Mg-ATP
      • Aktivace/inhibice as function of the F6P/F1P ratio
        • Release into the cytosol when it is low [163]
        • Higher this ratio, the stronger the inhibition [163]
          • Do regulace vstupuje tak i 1-fructokinase gene [163]
    • Palmitoyl-CoA
    • N-acetyl-glucosamine
    • Pi, sulfate, I-, Br-, No3-, Cl-, F- and acetate - non-competitive inhibition [162]
      • Blokovali i fruktozo-6-fosfatázu [162]
      • Neblokovali glukoinázu v mozku či srdci
  • Mutace v obou alelách snižující akt. GK
    • Neonatal diabetes (PNDM-GK) [163]
  • One defective allele causing inactivation of the GK
    • GK-linked maturity- onset diabetes of the young (MODY-GK, also called MODY-2) [163]
      • Glucose treshold may be increased only moderately to 7 mmol/l because of a single inactivating mutation [163]
  • Nízké intracelulární Ca2+ může snižovat expresi GK
    • Decreased by Ca2+-channel blockers—that is, by low cytosolic Ca2+ levels [163]

Stimulace glukokinázy

small = stim. příjem gluk. do buněk, pokud je nadměrná může podporovat vlčí hlady, růst tukové tkáně či vznik steatozy jater
  • Fructose 1-phosphate
    • Uvolňuje blokádu hexokinázou
  • Fructose
  • Sorbitol
  • D-glyceraldehyde
  • glukóza (předvším pankreatickou)
    • Via ß-cell GK expression (než se projeví změna, doma i 5-6 dní)
  • Insulin (předešvším jaterní GK)
    • Alters the transcription of insulin and glucokinase genes in the ß cell [19] (než se projeví změna, doma i 5-6 dní) [163]
      • Pokusy s přechodem hladovění/ krmení, implantace inzulinomu/excize
        • Obnovení se adekvátní regulace glukózy (změny koncentrace GK játrech a pankreatu se změnou sekrece inzulínu) cca až po 6 dnech
          • Při hladovění nejprve klesá exprese jaterní GK
  • "GK-activator drugs" = nově vyvíjené medikamenty na diabetes [163]
    • V případě identifikace mutací GK, které vedou k její snížené aktivitě by se jednalo o kauzální terapii, která by efektivně kompenzovala genetickou dispozici [163]
    • V případě jiných příčin vzniku diabetu však mohou dále neúměrně zvýšit glukotoxický stres endoplasmatického retikula aj. a dál urychlit apoptózu slehávajících beta buněk
      • Během přechodného zlepšení kompenzace glykémií.
    • Před zahájením terapie těmito medikamenty bych tedy jako prognosticky důležité viděla genetické testy jednotlivých polymorfismů glukokinázy, které by nejprve musely prokázat MODY 2 diabetes, popřípadě jiný mechanismus porušehého vstupu glukózy do beta buněk, aby se tím zbytečně nepoškozovali diabetici, jejichž beta buňky selhávají ve funkci v důsledku přetížení oxidačním stresem (potažmo glukózou).
      • Klinických studií běží hned několik. Objeví se nějaká studie těchto léků zkoumající efekty selektivně jenom na diabeticích s MODY 2 a ne všech dohromady ? MODY 2 se běžně asi nevyšetřuje. Prostě máte diabetes 2 nebo 1 a je to...
  • Activating mutations of the GK
    • GK-linked persistent hyperinsulinemic hypoglycemia (PHHI-GK) [163]
      • ß-cell glucose threshold for GSIR in PHHI-GK patients may be as low as 1.5 mmol/l
        • Because of the lowered glucose S0.5
        • And/or becouse of increased kcat [163]
  • Enhanced GK induction
    • Placental lactogen (PL)
    • CAMP
    • Biotin
    • Retinoic acid [163]
    • PL [163]
  • High glucose induction of GK expression
    • Is insulin mediated
    • Was prevented by:
      • Ca2+-channel blocker Zhoršují blokátory kalciových kanálů v terapii hypertenze sekreci inzulínu či příjem glukózy do jater ???
      • Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor wortmannin
      • Inhibitor of akt (or protein kinase B) [163]
    • Tolbutamide was as effective as high glucose [163]
  • Enhanced GK activity, high glucose
    • Results in relatively high G6P levels
      • May then function as a metabolic coupling factor mediating the induction of lipogenic enzymes [163]

Vstup glukózy do Krebsova cyklu

  • Filled with intermediates
    • Potom carbons can exit via cataplerosis
  • Some products derived can act as insulin secretion signals:
    • NADPH
    • malonyl-CoA
    • glutamate [14]
  • dýchací řetězec
  • produkce ATP
    • amplify K-ATPchannel - dependent insulin secretion [14]

Tvorba glycerol-3-fosfátu(Gly3P)

  • Generating lipid metabolic coupling factors that can augment insulin secretion:
    • long-chain acyl-CoA
    • diacylglycerol (DAG) [14]
  • Can also replenish NAD+
    • Promote ß-cell glycolysis via the mitochondrial Gly3P NADH shuttle process
      • activates mitochondrial energy metabolism
        • Triggers insulin secretion [14]

Vzestup cytosolového ATP ( poměru ATP / ADP)

  • Aktivuje ATP-dependentní receptory - pancreatic KATP channel
    • zavřou draslíkové kanály (ATP-dependent potassium (KATP)3 channels) = k depolarizaci

KATP kanály - rectifying KATP channels

  • 2 podjednotky:
    • Sulfonylurea receptor (the SUR1 isoform)
      • Member of the ABC transporter family
    • Potassium channel subunit (Kir6.2)
      • Forms the central ion-conducting pathway [16]
  • The mature KATP channel
    • Octamer of Kir6.2 and SUR1 subunits in a 4:4 stoichiometry [16]
  • Aktivace /otevření/ kanálu KATP
    • Interakce SUR1 s MgADP
      • Zablokuje se inhibiční působení ATP [16] (Kanál zůstane otevřen, k depolarizaci a k sekreci inzulínu nedojde)
  • Under resting conditions KTP channels are spontaneously active
    • Allowing potassium ions to flow out
    • Maintaining a negative resting membrane potential

Zavření KATP kanálů - depolarizace beta buněk - výlev inzulínu

  • Vzestup intracellular ATP:ADP ratio
    • ATP inhibits the channel through interaction with the inward rectifier (Kir6.2) subunit
    • Closes the ATP-sensitive SUR1/Kir6.2 potassium channel [16]
    • Prevents potassium ions (K+) from leaving the cell by facilitated diffusion
    • Více K+ intracelulárně
    • Inside of the cell becomes less negative with respect to the outside
      • Depolarisation of the cell surface membrane [15]
  • Tolbutamide and gliclazide
    • Block channels containing SUR1 - podporují výlev inzulínu (PAD)
      • (beta-cell type), but not SUR2 (cardiac, smooth muscle types) [166]
  • Glibenclamide, glimepiride, repaglinide, meglitinide
    • Block SUR1 a SUR2 ::16611
  • Sulfonylurea block is not complete and is decreased by
    • Mutations
    • Phosphatidylinositol bisphosphate
      • Increase K(ATP) channel open probability
  • Sulfonylurea efficacy increase on channels containing SUR1
    • Pomocí MgADP
      • Odtud ono vyšší riziko vážných nežádoucích účinků vč. náhlého úmrtí při těžké hypoglykémii a podávání sulfonylurey

Nedostatečné otevírání KATP kanálů/ nedostatek funkčních KATP kanálů

  • When K ATP channels open
    • Beta-cells hyperpolarize
      • insulin secretion is suppressed
  • Congenital hyperinsulinism (CHI) in humans
      • Rare, mostly recessive disorder
      • Constitutive insulin secretion despite low blood glucose
      • Untreated, severe mental retardation and death may result [16]
  • Other mutations in KATP channel lading to CHI:
    • Reduce channel expression
    • Decrease stimulation of the channel by MgADP
    • Abolish channel activity [16]

Kanály KATP, které se více / častěji otevírají - hůře či nedostatečně se uzavírají / větší množství...

  • Mutace vedoucí k “overactive” channels:
      • Decrease membrane excitability
      • Impair glucose sensing by the ß-cell
      • insulin secretion will be reduced
      • Diabetic phenotype is predicted [16]
  • Severe "activating" mutations
    • Syndromic neonatal diabetes with multiple organ involvement
  • Transgenic mice expressing ß-cell KATP channels with decreased sensitivity to inhibitory ATP [16]
    • Acute neonatal hyperglycemia with ketoacidosis and death within a few days
    • Failure to switch on insulin secretion
  • KATP channel polymorphisms that increase channel activity (“overactive” KATP channel)
      • Suppressing excitability of the cell (v mírné podobě)
      • Reduced ATP sensitivity, etc.
    • In combination with other environmental and genetic factors contribute to chronically impaired ß-cell function
    • In the face of insulin resistance, this is expected to exacerbate the hyperglycemic state [16]
    • Riziko DM s nedostatkem sekrece inzulínu [16]
      • Late-onset type 2 diabetes [16]
  • X synchronizovaného uzavření dostatečného množství kanálů
    • X C-terminus multimerization among proximate KATP channel molecules
  • Phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PIP(2)) profoundly antagonized ATP inhibition [165]
    • Zvyšuje pravděpodobnost otevření kanálů KATP
  • KATP kanály v srdci
    • Accumulation of acyl-CoA
      • Induces KATP channel opening
        • Jedna z možných příčin úmrtí na srdeční selhání při striktních ketodietách jako neschopnost myocytu zvýšit hladinu draslíku k depolarizaci a kontrakci
    • Jejich aktivace v membr. sarkoplasmy a mitochondrií při hypoxii zmírňuje důsledky hyper Ca2+ a rozsah infarktu
    • Free fatty acids
      • Stabilize its closed conformation
  • KATP kanály v mozku
    • Blockade of SUR1 receptors with glibenclamide
      • Improved outcome in animal stroke models
      • In human studies involved in preventing brain swelling and enhancing neuroprotection [164]

Depolarizace beta buněk

Voltage-gated calcium ion (Ca2+) channels (napěťově řízené vápníkové kanály)

  • otevřou se vlivem depolarizace
  • L-type high voltage-activated (HVA) Ca2+ channels
    • Sensitive to dihydropyridines (DHP)
    • The first phase of insulin secretion
  • Non-L-type HVA channels
  • Low voltage-activated (LVA) T-type Ca2+ channel

Calcium ions move into the cell

  • By facilitated diffusion [14]
  • Primary insulin secretary signal [14]
  • Reagují mikrotubuly
    • Připojena zralá granula beta buněk naplněná inzulínem
    • Ke stahu mikrotubulů a vypuzení granul [58::
  • Aktivace Ca2+-dependentních proteinkinas
    • CAMPGEFII/Epac2 acts through Rap
      • Stimulate the activation of phospholipase C
        • Cleaves the membrane phospholipid phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate
          • inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)
            • Binds to receptor proteins in the plasma membrane of the endoplasmic reticulum (ER)
              • Release of Ca2+ ions from the ER via IP3-gated channels
                • Further raises the intracellular concentration of calcium ions [15]
          • diacylglycerol (DAG) [15]

cAMP signaling-dependent mechanisms

  • Critical in the regulation of insulin secretion [14]
  • May be the most important one for potentiating insulin secretion [14]
  • activation of protein kinase A (PKA)
  • Phosphorylates proteins involved in insulin exocytosis [14]
  • Stimulates exocytosis of insulin granules from RRP
  • CAMP-binding protein called CAMPS (cAMP sensor)
  • CAMP-GEF/Epac [14]

Exocytóza sekrečních granul inzulinu

  • Fusion of insulin granules with the plasma membrane [14]
    • Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor (SNARE)
      • Essential role in insulin granule membrane fusion [14]
  • Insulin exocytosis
    • At the rate of 500 granules per second when intracellular [Ca2+] is increased to 17 mmol/L [14]
    • At the rate of 3–4 granules per second when [Ca2+] is at 0.17 mmol/L [14]

Pokles glukózy v krvi

  • Menší aktivace glukokinázy - menší vstup glukózy do buněk
  • Reduction in intracellular ATP in ß-cells
  • Opening of KATP channels
    • Membrane hyperpolarization [17] / repolarizace až do klidového stavu [6]
  • Reduced calcium entry
  • Inhibition of insulin secretion [6, 17]



O úroveň výše

Poslední aktualizace: 17. 8. 2016 13:18:33
© Dana Maňasková 2010, IČO: 88132242
e-mail