MUDr. Dana Maňasková


Vyhledávání na medicinman.cz
 

Nemoci a metabolické odchylky

Glucose-6-phosphatase deficiency - glycogenosis type I - von Gierke disease

  • Autosomal recessive disorder
  • Within the first 12 months of life
    • Symptomatic hypoglycemia
    • Hepatomegaly
  • Short stature
  • Delayed adolescence
  • Enlarged kidneys
  • Hepatic adenoma
  • Hyperuricemia
  • Hyperlipidemia
  • Increased serum lactate levels [8]

Glykogenóza

[27]

Enzym HGPRT inhibice

  • Hypoxantin-guaninfosforibosyltransferáza (HGPRT)
  • Klíčový pro recyklaci purinů
  • Přeměňuje
    • Hypoxantin na inosinmonofosfát (IMP)
    • Guanin na guanosinmonofosfát (GMP)
  • Tento proces umožňuje znovuvyužití purinů
  • Deficit nebo inhibice HGPRT

Genetické mutace a dědičné poruchy

Lesch-Nyhanův syndrom

  • Mutací v genu HPRT1, který kóduje HGPRT
  • Mutace vede k téměř úplnému nedostatku HGPRT
  • Způsobuje vysoké hladiny kyseliny močové v krvi a závažné neurologické a motorické poruchy.

Parciální deficit HGPRT

  • částečné nedostatečnosti enzymu - přispět k hyperurikémii
  • Nejsou tak závažné jako u Lesch-Nyhanova syndromu.

Vysoká hladina kortizolu

  • Může nepřímo ovlivňovat aktivitu HGPRT
  • Stimuluje katabolismus, což zvyšuje potřebu de novo syntézy purinů
  • Snižuje recyklaci purinů přes HGPRT
    • Vede ke snížení aktivity HGPRT a zvýšení tvorby kyseliny močové.

Nedostatek substrátů (hypoxantinu a guaninu)

  • Pokud dojde k jejich nedostatku (např. při vyčerpání buněčných zásob purinů nebo nadměrném katabolismu), aktivita enzymu klesá
    • Což může vést k preferenci cesty de novo syntézy purinů a zvýšení hladiny kyseliny močové.

Oxidační stres

  • Reaktivní formy kyslíku (ROS)
    • Může poškodit různé buněčné struktury, včetně enzymů.
    • Mohou nepřímo inhibovat HGPRT poškozením jeho struktury nebo ovlivněním jeho stability.
      • Vede k narušení recyklace purinů a následnému zvýšení produkce kyseliny močové.
  • Zánět
    • Dochází k uvolňování ROS a prozánětlivých cytokinů
      • Mohou také snížit aktivitu HGPRT a zhoršit recyklaci purinů.

Nedostatek ATP

  • Aktivita HGPRT závisí na dostatečné dostupnosti ATP, protože syntéza purinů je energeticky náročný proces.
  • Při hladovění, intenzivní fyzické aktivitě nebo hypoxii
    • Může dojít k poklesu aktivity HGPRT.

Málo PRPP (fosforibosylpyrofosfát)

  • PRPP je přímý substrát pro HGPRT a je nezbytný pro připojení fosforibosylové skupiny na hypoxantin nebo guanin.
  • Dostupnost PRPP je tedy klíčovým faktorem pro efektivní funkci HGPRT.
  • Při nízkých hladinách PRPP nemůže HGPRT správně fungovat
    • Což snižuje recyklaci purinů a zvyšuje pravděpodobnost, že puriny budou metabolizovány na kyselinu močovou.

Magnesium (Mg2?)

  • Magnesium je důležité pro stabilizaci fosfátových skupin v PRPP
    • Což umožňuje efektivní vazbu PRPP na enzym HGPRT
  • Přítomnost Mg2? je tedy nezbytná pro správnou funkci a aktivitu HGPRT.
  • Nedostatek magnesia může snížit dostupnost PRPP pro HGPRT a zhoršit vazebné a enzymatické reakce, což vede ke snížené účinnosti recyklace purinů.

Buněčné pH a stabilní iontové prostředí

  • Překyselení nebo alkalóza mohou negativně ovlivnit funkci HGPRT a způsobit jeho sníženou aktivitu nebo dokonce denaturaci
    • Což vede k méně efektivní recyklaci purinů a vyšší produkci kyseliny močové.

Hyperparatyroidismus

  • [27]

Acidoza


Akromegálie

  • [27]

Bartter syndrome


Buněčný rozpad

  • Vede ke zvýšenému obratu nukleových kyselin

Při léčbě cytostatiky

  • Tumor lysis syndrome
    • Produces extreme levels of uric acid
      • Mainly leading to renal failure [7]
  • Therapy for bulky tumors and no pretreatment with xanthine oxidase inhibitors (allopurinol) or aggressive hydration
    • Almost always the plasma uric acid concentration exceeds 20 mg/dL [13]

Rhabdomyolysis

  • Acute Renal Failure accompanies diffuse cell injury, as in rhabdomyolysis
    • Mean uric acid concentration averages 14 to 15 mg/dL [13]
    • Not infrequently exceeds 20 mg/dL [13]

Zvýšený buněčný obrat

  • Leukémie aj.
  • Lymphoma
  • Myeloma [8]

Radioterapie

  • Velkého rtg senzitivního tumoru


Chronické stavy spojené s vyšší stimulací tvorby a katabolismu nukleotidů

  • Některé chronické stavy a onemocnění mohou vést k výraznému zvýšení syntézy nukleotidů kvůli potřebě regenerace buněk nebo zvýšené imunitní aktivitě. Tyto stavy zároveň často vedou ke zvýšenému katabolismu nukleotidů, což má za následek zvýšenou produkci kyseliny močové, koncového produktu purinového metabolismu. Tento stav zvyšuje riziko hyperurikémie a s ní spojených komplikací, jako je dna.

Chronické zánětlivé a autoimunitní onemocnění

Revmatoidní artritida:

  • Chronické zánětlivé onemocnění, při kterém dochází k neustálému obratu buněk v kloubech a okolních tkáních, což vyžaduje syntézu nových nukleotidů a následný katabolismus.
  • Imunitní systém je chronicky aktivní, což vede k uvolňování purinů a zvýšené produkci kyseliny močové.

Systémový lupus erythematodes (SLE):

  • Autoimunitní onemocnění s vysokou mírou imunitní aktivity a buněčné obnovy, což zvyšuje potřebu syntézy nukleotidů.
  • Následný katabolismus purinů vede ke zvýšené tvorbě kyseliny močové a riziku hyperurikémie.

Nádorová onemocnění a jejich léčba

Leukémie a lymfomy:

  • Při těchto onkologických onemocněních dochází k extrémnímu obratu buněk a rychlému dělení rakovinných buněk, což výrazně zvyšuje syntézu nukleotidů.
  • Rozpad nádorových buněk během léčby (tzv. tumor lysis syndrome) způsobuje masivní uvolňování purinů a může vést k akutní hyperurikémii.

Solidní nádory:

  • Zvýšený buněčný obrat a rozpad nádorových buněk během růstu a léčby může zvyšovat hladinu purinů v těle a následně produkci kyseliny močové.

Chronické infekce

HIV/AIDS:

  • Chronická infekce vyvolává dlouhodobou aktivaci imunitního systému a zvýšený buněčný obrat, což podporuje vyšší syntézu a rozklad nukleotidů.
  • Výsledkem je často zvýšená hladina kyseliny močové v krvi.

Chronické virové hepatitidy (např. hepatitida B a C):

  • Dlouhodobá infekce jater vede k regeneraci jaterní tkáně a vyšší potřebě syntézy nukleotidů.
  • Zánětlivá odpověď a imunitní aktivita mohou zvyšovat hladinu kyseliny močové.

Metabolický syndrom a obezita

  • Vysoká hladina inzulínu a oxidační stres vedou k zvýšenému buněčnému obratu a potřebě nukleotidů.
  • Zvýšený katabolismus purinů a snížená exkrece kyseliny močové přispívají k hyperurikémii.
  • Zvýšená tuková masa zvyšuje metabolické nároky a obrat buněk, což může vést ke zvýšení syntézy a rozkladu nukleotidů.
    • Výsledkem je vyšší produkce kyseliny močové.

Chronické stavy se zvýšenou buněčnou obnovou

Psoriáza:

  • Při tomto onemocnění dochází k rychlé obnově kožních buněk, což zvyšuje potřebu syntézy nukleotidů.
  • Rychlý buněčný obrat způsobuje vyšší katabolismus purinů, což může vést k hyperurikémii.

Chronické onemocnění ledvin (CKD):

  • Poškozené ledviny mají sníženou schopnost vylučovat kyselinu močovou, což v kombinaci s mírným zánětem zvyšuje riziko hyperurikémie.
  • Ledviny rovněž regulují purinový metabolismus, a jejich snížená funkce vede k hromadění kyseliny močové.

Decreased glomerular filtration

  • Při poruchách ledvin

Decreased tubular secretion

  • In patients with acidosis
    • Diabetic ketoacidosis
    • Ethanol or salicylate intoxication
    • Starvation ketosis
  • The organic acids that accumulate in these conditions
    • Compete with urate for tubular secretion [8]


Vrozený defekt enzymů APRT (adeninfosforibozyltransferáza)

  • Podílejících se na resyntéze nukleotidů
  • Dochází ke sníženému využívání adeninu a guaninu z již odbouraných nukleotidů [27]

Vrozený defekt HGPRT (hypoxantin-guaninfosforibozyltransferáza)

  • Podílejících se na resyntéze nukleotidů
  • Dochází ke sníženému využívání adeninu a guaninu z již odbouraných nukleotidů [27]

Defekt glukóza-6-fosfatázy


Deficit adenosindeaminasy - Deficit ADA

  • Dědičnost AR, X-vázaná
  • Hromadění adenosinu a deoxyadenosinu v tělesných tekutinách
    • Velmi špatně rozpustné
    • Vytváří močové konkrementy
  • Velké množství adeninu v plazmě
  • Výrazná lymfopenie
    • V lymfocytech se hromadí deoxyadenosin a dATP
      • Inhibují ribonukleotidreduktázu pro syntézu DNA
        • Hypoplázie až absence lymfatické tkáně [2]
  • Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID - severe combined imunodeficiency disease) [1]
    • Kombinovaná imunodeficience (T i B-buněk)
    • Příčinou SCID v 15 % [2]
  • časté infekce hlavně kůže, respiračního a gastrointestinálního traktu
  • Bez léčby umírají do 2 let života
    • V pozdějším věku má onemocnění mírnější průběh
  • Klinické příznaky hlavně
    • Plicní záněty
    • Kandidóza
    • Chronické vodnaté průjmy
    • Neurologické symptomy (poruchy hybnosti a spasticita) [2]
  • Aktivita ADA je snížena také v erytrocytech
  • Variantní kostní a neurologické odchylky [2]
  • Zvýšené vylučování deoxyadenosinu [6]

Terapie

  • Transplantace kostní dřeně
  • Transfuze ozařovaných erytrocytů
  • Podávání ADA modifikované polyetylenglykolem
    • Zvýšení poločasu
    • Snížení imunogenicity
  • úspěšná genová léčba s komplikací leukemie [2]

Deficit adenylosukcinátlyázy

AR dědičnost

  • Adenylosukcináza katalyzuje dva kroky v syntéze purinů
  • Deficit způsobuje hromadění sukcinylpurinů SAICAR a S-Ado
    • Meziproduktů této metabolické dráhy v moči a likvoru [2]

Typ I

  • Psychomotorická retardace
  • Epilepsie
  • Někdy svalová atrofie [2]

Typ II

  • Svalová hypotonie
  • Mírné opoždění psychomotorického vývoje
  • Hypotonie
  • Křeče
  • Autismus [2]

Léčba

  • Doplnit deficit adeninů v tkáních
    • Adenin a
    • Alopurinol
      • Blokuje xanthinoxidázu a tím i degradaci purinů [2]

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

  • Deficit enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je genetická porucha, která ovlivňuje metabolismus pyrimidinových bází, konkrétně thymidinu a uracilu. Tento deficit má vliv především na metabolismus léků obsahujících fluorouracil (např. chemoterapie 5-fluorouracil, kapecitabin), což vede ke zvýšení jejich toxicity. Přímá souvislost s hladinou kyseliny močové je u DPD deficitu nepřímá, ale existují určité propojené faktory, které mohou ovlivnit stav kyseliny močové.

Vliv deficitu DPD na metabolismus pyrimidinů a kyselinu močovou

  • Metabolismus pyrimidinů a zvýšený zánět: U pacientů s DPD deficitem může dojít ke kumulaci thymidinu a uracilu v krvi. Pyrimidiny se samy o sobě na kyselinu močovou nepřeměňují, ale metabolické dysbalance mohou vyvolat zánětlivé reakce, které mohou zvýšit hladinu kyseliny močové.
Metabolická rovnováha: Vzhledem k tomu, že metabolismus purinů (které se přeměňují na kyselinu močovou) a pyrimidinů je částečně provázán, může být při DPD deficitu narušena celková metabolická rovnováha, což může ovlivnit hladiny kyseliny močové nepřímo.

Souvislosti při podávání 5-fluorouracilu (5-FU) a kapecitabinu

  • Toxicita léků a rozpad tkání: U pacientů s DPD deficitem vede podávání 5-FU nebo kapecitabinu k významnému zvýšení toxicity a riziku poškození buněk a tkání, což může vyvolat jejich rozpad a zvýšit uvolňování nukleotidů. Puriny uvolněné z poškozených buněk jsou následně metabolizovány na kyselinu močovou, což může vést ke zvýšení její hladiny.
  • Možné zvýšení kyseliny močové: V důsledku zvýšené buněčné smrti a katabolismu nukleotidů může u pacientů s DPD deficitem léčených 5-FU dojít ke zvýšení hladiny kyseliny močové v séru.

Klinický význam a sledování

  • Monitorování hladiny kyseliny močové: U pacientů s DPD deficitem léčených fluoropyrimidiny je vhodné monitorovat hladinu kyseliny močové v séru, zejména pokud je přítomna výrazná toxicita nebo rozpad tkání. Zvýšená hladina kyseliny močové může být indikátorem zvýšeného katabolismu buněk.
  • Doporučení: V případě potvrzeného DPD deficitu se obvykle dávky fluoropyrimidinových léků snižují nebo se používají alternativní postupy, aby se snížilo riziko toxicity a následného zvyšování kyseliny močové.

Závěr

  • Přímá vazba mezi DPD deficitem a kyselinou močovou nebyla jednoznačně prokázána, ale při podávání fluoropyrimidinů u pacientů s DPD deficitem může dojít k nepřímému zvýšení hladiny kyseliny močové v důsledku toxických reakcí a následného rozpadu buněk.

AR dědičnost

  • Porucha přeměny uracilu a thyminu na dihydrouracil a dihydrothymin
    • Hromadění uracilu a thyminu v tělesných tekutinách [6]

Kompletní deficit DPD u dětí

  • Epilepsií,
  • Mentální retardací,
  • Mikrocefalií [6]

Parciální deficit

  • Bývá objeven teprve při léčbě 5-fluorouracilem (nádory)
    • Není dostatečně degradován (parciální deficit DPD)
      • Pro pacienta toxický
        • Neutropenie
        • Stomatitida
        • Neurologické příznaky
          • Význam snížená tvorba neurotransmiteru beta-alaninu ( produktem katabolismu pyrimidinů) [6]

Léčba

  • U dětské formy není dostupná
  • Při parciálním deficitu změníme chemoterapeutikum
  • Možná prenatální diagnostika [6]

Deficit hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferasy

  • Genetické onemocnění Lesch-Nyhanův syndrom
  • Omezen chod šetřící dráhy
    • Zvýšená tvorba urátu (hyperurikemie)
    • Zvýšené intracelulární PRPP [1]

Enhanced tubular reabsorption of uric acid

  • Distal to the site of secretion
  • Responsible for the hyperuricemia observed with
    • Diuretic therapy
    • Diabetes insipidus [8]

Enzym amidofosforibosyltransferáza

  • Přeměna PRPP na 5'-fosforibosylamin
  • Enzym amidofosforibosyltransferáza je prvním regulačním krokem syntézy purinů, který přeměňuje PRPP na 5'-fosforibosylamin.
  • Nedostatečná inhibice nebo nadměrná aktivita tohoto enzymu vede k nadměrné syntéze purinů.
    • Normálně je aktivita enzymu inhibována vysokými koncentracemi AMP a GMP (produktová inhibice), ale genetické mutace nebo změny v regulačních mechanismech mohou snížit tuto zpětnou vazbu.
  • Zvýšená syntéza purinů na této úrovni vede k jejich zvýšenému rozkladu na kyselinu močovou, což může zvyšovat její hladinu v krvi.

Zvýšená koncentrace PRPP (fosforibosylpyrofosfátu)

  • Zvýšení PRPP může být způsobeno genetickými mutacemi, které zvyšují aktivitu PRPP syntetázy, nebo zvýšeným přísunem substrátů (například ribóza-5-fosfátu a ATP)
    • To vede k vyšší produkci purinů a následně k nárůstu kyseliny močové.

Nedostatek zpětné inhibice pomocí purinových nukleotidů (AMP a GMP)

  • Kvůli genetickým mutacím nebo jiným metabolickým změnám, aktivita enzymu zůstává vysoká, což vede k nadprodukci purinů.
  • Nízké hladiny AMP a GMP mohou snížit zpětnou inhibici a zvýšit aktivitu amidofosforibosyltransferázy
    • Např. při rozkladu těchto molekul

Genetické mutace v genu pro amidofosforibosyltransferázu

  • Enzym zůstane aktivní i při vyšších hladinách AMP a GMP
  • Dědičné formy hyperurikémie a zvýšené riziko dny

Zvýšená buněčná potřeba nukleotidů

  • Například během růstu buněk,
  • Aktivace imunitního systému
  • Při regeneraci poškozených tkání
  • Dochází ke zvýšení aktivity amidofosforibosyltransferázy

Dostupnost aminokyselin, zejména glutaminu

  • Glutamin je aminokyselina potřebná jako dusíkatý donor pro první krok syntézy purinů katalyzovaný amidofosforibosyltransferázou
    • Zvýšená dostupnost glutaminu může stimulovat aktivitu tohoto enzymu, protože poskytuje klíčový substrát pro syntézu purinů.
  • Vysoký příjem bílkovin nebo zvýšený katabolismus proteinů může zvýšit dostupnost glutaminu,
    • Což podporuje aktivitu amidofosforibosyltransferázy a následně zvyšuje produkci kyseliny močové.

Familial juvenile gouty nephropathy

  • Rare autosomal dominant condition
  • Progressive renal insufficiency
  • Low fractional excretion of urate (typically 4%)
  • Kidney biopsy
    • Glomerulosclerosis
    • Tubulointerstitial disease
    • no uric acid deposition [8]


Nadbytek Fe

  • Předávkování železem může nepřímo ovlivnit hladinu kyseliny močové v krvi.
  • Zde je přehled mechanismů, kterými nadbytek železa ovlivňuje kyselinu močovou:

Oxidační stres a zánět

Železo je silný oxidační činidlo, a jeho nadbytek vede k produkci volných radikálů a oxidačnímu stresu. Tento proces může způsobit poškození buněk a tkání, včetně jater a ledvin, které jsou důležité pro metabolismus a vylučování kyseliny močové.Oxidační stres spojený s nadbytkem železa může zvýšit produkci kyseliny močové, protože buňky reagují na zánět zvýšenou syntézou purinů, které se následně přeměňují na kyselinu močovou.

Poškození jater a ledvin

Nadměrné ukládání železa v játrech (hemochromatóza) nebo akutní otrava železem může vést k jaternímu poškození. Jelikož játra hrají klíčovou roli v metabolismu purinů, jejich poškození může ovlivnit hladinu kyseliny močové v krvi.Poškození ledvin způsobené oxidačním stresem nebo zánětem může snížit jejich schopnost vylučovat kyselinu močovou, což vede k její kumulaci v krvi.

Hemolýza

Při nadměrném množství železa může dojít k poškození červených krvinek (hemolýze). Hemolýza zvyšuje odbourávání nukleových kyselin, což zvyšuje produkci kyseliny močové.Tento proces může vést k náhlému zvýšení hladiny kyseliny močové a riziku hyperurikémie.

Zvýšený metabolismus purinů

Nadbytek železa může podporovat rozklad ATP a jiných energetických molekul, což vede ke zvýšení hladiny purinů. Tím se zvyšuje i syntéza kyseliny močové.Výsledkem je, že při nadměrné přítomnosti železa může dojít k nárůstu kyseliny močové v krvi i kvůli zrychlenému purinovému metabolismu.

Snížená glomerulární filtrace nebo tubulární sekrece

  • Všechny stavy se sníženou glomerulární filtrací
  • Všechny stavy spojené s acidózou [27]

Glucose transporter 9 (GLUT9/SLC2A9) higher activity

Glycogenoses type I

  • Other causes of hyperuricemia
  • Combination of overproduction and underexcretion [8]

Glycogenoses types III, IV, and VII

  • Can result in hyperuricemia
    • From excessive degradation of skeletal muscle ATP [8]

Zpětnovazebný mechanismus + a -

  • Vztah zaručuje synthesu téměř stejného množství GMP jako AMP [1]

Dostatek GTP

  • Urychlí se přeměna IMP na AMP [1]

Dostatek ATP

  • Urychlí se konverse XMP na GMP [1]

Hemoglobinopatie

  • Sickle cell disease
    • Studies from the 1970s
      • Hyperuricemia as a common feature of sickle cell disease in up to 41% of patients
      • Center in France during a 2-year period Hyperuricemia was observed in only 9.2% of the patients in the cohort, and none had gout [13]
  • Hb SC and CC disease
  • Thalassemias [13]

Hemolytické anémie


Lesch-Nyhanův syndrom - úplná deficience HGPRT

  • X-vázaná dědičnost
  • Téměř kompletní deficit HGPRT (hypoxanthinguaninfosforibosyltransferáza)
  • Nejčastější genetické defekty purinového metabolismu
  • HGRPT catalyzes the conversion of hypoxanthine to inosinic acid
    • PRPP serves as the phosphate donor
  • Deficiency of HGPRT results in
    • Accumulation of 5-phospho-alpha-d-ribosyl pyrophosphate (PRPP)
      • Accelerates purine biosynthesis

Klasické formy s naprostým deficitem HGPRT

  • Děti se rodí klinicky zdravé
  • 1. nadprodukce kyseliny močové
    • Růžové krystaly jsou viditelné v plenách, které byly potřísněny močí novorozence [2]
  • 2. Později se objevuje
    • Zvracení
    • Křeče
    • Spasticity [8]
    • Pomalé nepřetržité pohyby
      • Choreoathetosis
    • Těžké psychomotorické retardace
    • Agresivita [2]
  • 3. S přibývajícím věkem
  • Automutilační chování
    • Sebepoškozování- okusování rtů, prstů, jazyk atd., které nelze ovládat vůlí
  • Neurologické příznaky po 3–4 měsících
    • Souvisí se sníženou hladinou DOPA dekarboxylázy
      • Souvislost mezi HGPRT a DOPA dekarboxylázou není objasněna [2]
  • Většinou snížené IQ (50), dysartrie
  • Těžká dna už v dětském věku
  • Urolitiáza až selháním ledvin

Léčba

Prevence

  • Možná prenatální diagnostika
    • Biopsie choriových klků
    • Punkce amniové tekutiny [2]

Částečný deficit enzymu HGPRT šetřící cesty - partial deficiency of HGPRT - Kelley-Seegmiller syndrome

  • Hromadění PRPP (fosforibosylpyrofosfátu)
    • Není využit HGPRT
    • PRPP začne být zvýšeně využíván pro de novo syntézu purinů
      • Vede ke zvýšené degradaci purinů
        • Vzniku k. močové [2]
  • X-linked disorder
  • Develop gouty arthritis in the second or third decade of life
  • High incidence of uric acid nephrolithiasis
  • May have mild neurologic deficits [8]

Hormony a cytokiny zvyšující hladinu kyseliny močové v krvi

Inzulin

  • Inzulin snižuje vylučování kyseliny močové v ledvinách, což může vést k jejímu hromadění v krvi. U osob s inzulinovou rezistencí nebo diabetem 2. typu se často vyskytuje hyperurikémie.
  • Výzkumy prokázaly, že inzulinová rezistence je spojena se sníženou exkrecí kyseliny močové, což vede ke zvýšeným hladinám kyseliny močové v krvi.

Kortizol

  • Kortizol, hlavní stresový hormon produkovaný nadledvinami, může zvýšit katabolismus nukleotidů v reakci na stres, což vede k vyšší produkci purinů a kyseliny močové.
  • Chronický stres a zvýšené hladiny kortizolu byly spojeny se zvýšenými hladinami kyseliny močové v důsledku stimulace metabolismu purinů a potenciálně sníženého vylučování kyseliny močové ledvinami.

Růstový hormon (GH) a inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1)

  • Růstový hormon a IGF-1 mohou ovlivňovat metabolismus purinů a také podporovat obnovu tkání, což zvyšuje potřebu syntézy nukleotidů. Tím může dojít ke zvýšení hladin kyseliny močové.
  • Studie naznačují, že zvýšené hladiny růstového hormonu a IGF-1 jsou spojeny se zvýšenou produkcí kyseliny močové, zejména při růstových spurtech nebo v důsledku léčby růstovým hormonem.

Leptin

  • Leptin, hormon regulující chuť k jídlu a energetickou rovnováhu, je často zvýšen u obézních jedinců. Vysoké hladiny leptinu byly spojeny s inzulinovou rezistencí a zvýšením kyseliny močové.
  • Výzkumy naznačují, že leptin může nepřímo přispět ke zvýšení kyseliny močové tím, že podporuje inzulinovou rezistenci, což vede ke sníženému vylučování kyseliny močové.

Interleukin-1 (IL-1)

  • Interleukin-1 je zánětlivý cytokin, který zvyšuje systémový zánět a podporuje katabolismus buněk, což může vést ke zvýšení hladiny purinů a následně kyseliny močové.
  • Studie ukázaly, že zvýšené hladiny IL-1 jsou spojeny s vyšším rizikem hyperurikémie, zejména u pacientů se zánětlivými onemocněními, jako je revmatoidní artritida.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a)

  • TNF-a je další zánětlivý cytokin, který podporuje zánět a katabolismus, což vede k uvolňování purinů a zvýšené produkci kyseliny močové.
  • Zvýšené hladiny TNF-a jsou spojeny s hyperurikémií, zejména u pacientů s chronickými zánětlivými onemocněními, jako je lupus nebo psoriáza.

Adiponektin (při nízkých hladinách)

  • Adiponektin je hormon produkovaný tukovou tkání, který má protizánětlivé účinky. Nízké hladiny adiponektinu jsou spojeny s inzulinovou rezistencí, zánětem a zvýšením hladiny kyseliny močové.
  • Nízké hladiny adiponektinu byly prokázány jako rizikový faktor pro hyperurikémii a zánětlivá onemocnění, zejména u obézních jedinců.

Hyperparathyroidism

  • V mobilní aplikaci jsem našla i hypoparathyroidismus - šlo o chybu ?


Hypertension

  • Hyperuricemia has a higher prevalence (25-40%) in individuals with hypertension
    • Associated with increased morbidity in these patients [8]
  • Lin et al - study of 837 elderly patients with hypertension
    • Followed up over 3.5 years
    • Increases in uric acid levels were independently associated with decline in renal function [8]
  • A meta-analysis2 of 18 prospective studies including 55?607 subjects
    • Hyperuricemia predicted incident hypertension
      • 13% higher risk per 1 mg/dL increment in serum uric acid
      • Association might vary according to age and sex
      • More significant in younger and female [10]
  • Liu et al
    • Prediction of hyperuricemia was also true for incident prehypertension
    • In 15?143 subjects with optimal office blood pressure at baseline
      • Subjects with a serum uric acid concentration belonging to the 4-5 quintiles
        • Had a 9% and 17% higher risk of incident prehypertension [10]
  • Kuwabara et al
    • Hyperuricemia played a significant role in the progression from prehypertension to hypertension
    • Retrospective cohort study
      • Cumulative incidence rate of hypertension was significantly higher in subjects with hyperuricemia
        • More in women [10]
    • Five-year study period
      • Cca 1/4 of the prehypertensive subjects developed hypertension
      • Hyperuricemia increased the risk of hypertension by cca 35% [10]
    • Hyperuricemia might be a therapeutic target for the prevention of hypertension
  • Genetic studies that applied Mendelian randomization approach
    • Did not support a causal role of serum uric acid in the development of hypertension [10]
  • Meta-analysis5 of genome-wide association studies involving 28?283 individuals
    • Genetic urate score estimated from 8 genetic loci
      • Was strongly associated with serum urate and gout
      • But not with incident hypertension nor blood pressure [10]
  • Recent gene knockout studies in mice
    • Loss of uricase or intestinal uric acid transporter SLC2A9
      • Resulted in hypertension and metabolic disorders [10]
  • Experimental studies in rats and cells
    • Pathophysiologic process of hyperuricemia-induced hypertension might include
      • Initial phase
        • Driven by uric acid
        • Mediated by oxidative stress, inflammation, endothelial dysfunction
        • Activation of the renin–angiotensin–aldosterone system [10]
      • Later phase
        • Driven by arterial wall hypertrophy [10]
        • Renal microvascular changes
        • Interstitial inflammation
        • no longer dependent on serum uric acid level [10]

Hyperthyroidism


Hypothyroidism


Přeměna IMP na AMP a GMP

  • Přeměna inosinmonofosfátu (IMP) na AMP a GMP je další klíčový regulační bod
  • Tato cesta je regulována pomocí zpětné vazby (inhibice) na úrovni AMP a GMP.
  • Nedostatečná inhibice těchto reakcí způsobená nedostatkem zpětné vazby nebo genetickými změnami může vést ke zvýšené produkci AMP a GMP.
  • Nadměrná produkce AMP a GMP
    • Vede k jejich katabolismu na kyselinu močovou, což zvyšuje její koncentraci v krvi.


Increased proximal tubular reabsorption of uric acid

  • Controlled by URAT1 (uric acid transporter 1)
  • Stimulated by
    • organic acids
      • Lactate
      • Acetoacetate
      • Beta-hydroxybutyrate
    • Medications
      • niacin
      • Pyrazinamide
      • Ethambutol
      • Cyclosporin
      • Chemotherapy
    • Reduced extracellular fluid volume [9]

Zvýšená hladina laktátu


Lesch-Nyhanův syndrom - úplná deficience HGPRT

  • X-vázaná dědičnost
  • Téměř kompletní deficit HGPRT (hypoxanthinguaninfosforibosyltransferáza)
  • Nejčastější genetické defekty purinového metabolismu
  • HGRPT catalyzes the conversion of hypoxanthine to inosinic acid
    • PRPP serves as the phosphate donor
  • Deficiency of HGPRT results in
    • Accumulation of 5-phospho-alpha-d-ribosyl pyrophosphate (PRPP)
      • Accelerates purine biosynthesis

Klasické formy s naprostým deficitem HGPRT

  • Děti se rodí klinicky zdravé
  • 1. nadprodukce kyseliny močové
    • Růžové krystaly jsou viditelné v plenách, které byly potřísněny močí novorozence [2]
  • 2. Později se objevuje
    • Zvracení
    • Křeče
    • Pomalé nepřetržité pohyby
    • Těžké psychomotorické retardace
    • Agresivita [2]
  • 3. S přibývajícím věkem
  • Automutilační chování
    • Sebepoškozování- okusování rtů, prstů, jazyk atd., které nelze ovládat vůlí
  • Neurologické příznaky po 3–4 měsících
    • Souvisí se sníženou hladinou DOPA dekarboxylázy
      • Souvislost mezi HGPRT a DOPA dekarboxylázou není objasněna [2]
  • Většinou snížené IQ (50), dysartrie
  • Gout and uric acid nephrolithiasis
  • Choreoathetosis
  • Spasticity [8]

Léčba

Prevence

  • Možná prenatální diagnostika
    • Biopsie choriových klků
    • Punkce amniové tekutiny [2]

Leukémie

  • Při leukémii zaniká mnohem více buněk než normálně
  • U novorozenců nebo po terapii leukemie cytostatiky Acidurický infarkt ledviny
    • Krystalky kyseliny močové se ukládají v renálních tubulech
    • Makroskopicky - rezavě hnědé proužky v papilách [3]



Mutace genu ABCG2

  • Glykoprotein ABCG2/BCRP patří do superrodiny ATP-vázaných kasetových transportérů, zajišťujících transport biologických molekul přes buněčné membrány.
  • Nachází se na chromozomu 4q v oblasti spojené s predispozicí k dně (MIM 138900). [18]

Role ABCG2:

  • Xenobiotický transportér a hraje významnou roli v multirezistenci nádorových buněk, kde zajišťuje transport různých léků (např. antracyklinů, mitoxantronu, doxorubicinu). [18]
  • Jde o vysokokapacitní transportér pro vylučování kyseliny močové v ledvinách, játrech, střevech, mozku a mléčných žlázách,
    • Přispívá i k eliminaci léčiv a toxinů do mléka. [18]

Stimulace

  • Aktivita ATPázy, která je citlivá na vanadát,
    • Stimuluje transport ABCG2.
  • Mutanty R482G a R482T
    • Vykazují zvýšenou ATPázovou aktivitu závislou na přítomnosti léků. [18]

Inhibice

  • Fumitremorgin C
    • Působí jako inhibitor ABCG2,
      • Může ovlivnit jeho funkci v multirezistenci a exkreci kyseliny močové.

Pokles funkce ABCG2 a jeho mutace

  • Mutace ABCG2, zejména Q126X a Q141K,
  • Q126X zcela eliminuje transport kyseliny močové,
  • Q141K jej snižuje téměř o polovinu.
  • Obě varianty byly často zjištěny u japonských pacientů s hyperurikémií a dnou. [17]
  • Kombinace disfunkčních variant ABCG2
    • Zvyšuje riziko dny, což bylo prokázáno u japonské populace,
      • Více než 50 % pacientů vykazovalo dysfunkci ABCG2.
      • U mužů s těmito mutacemi bylo riziko dny až 25krát vyšší než u kontrolních jedinců. [17]
  • Ochranný efekt varianty V12M:
    • Substituce V12M se považuje za ochranný faktor proti dně, zatímco jiné haplotypy (např. GGCTCTC) snižují riziko dny u čínské populace. [20]
  • Nízká aktivita ABCG2 může zvyšovat riziko
    • Protoporfyrie
    • Dietou podmíněné fototoxicity (vyvolanou feoforbidem-a), ktery se vyskytuje v rostlinných potravinách. [18]

Gene SLC2A9

  • Encodes a protein that helps to transport uric acid in the kidney
  • Several single nucleotide polymorphisms of this gene are known
    • Significant correlation with blood uric acid


Mužské pohlaví

  • Male predominance in a 4:1 ratio of men to women [9]

Nadprodukce PRPP (fosforibosylpyrofosfátu)

  • PRPP (fosforibosylpyrofosfát) je základní stavební blok pro syntézu purinů.
  • PRPP je molekula nezbytná pro syntézu
    • Nukleotidů (purinových i pyrimidinových bází)
    • Koenzymů, jako je NAD a NADP
  • PRPP syntetáza

Enzym PRPP syntetáza

  • Je zodpovědný za jeho tvorbu z ribóza-5-fosfátu a ATP.
  • Zvýšená aktivita PRPP syntetázy vede k nadměrné produkci PRPP
    • Což následně zvyšuje syntézu purinů. Tento proces může být způsoben genetickou mutací nebo nadměrnou aktivací enzymu.
  • Nadměrné množství PRPP podporuje syntézu purinů a následně jejich rozklad na kyselinu močovou, což zvyšuje riziko hyperurikémie.

Genetické mutace aktivační

  • Gen PRPS1
    • Mohou zvýšit aktivitu enzymu nebo snížit jeho citlivost na zpětnou inhibici produkty (např. AMP a GMP)
  • Tento stav je znám jako superaktivní PRPP syntetáza.
  • Vede k nadměrné produkci PRPP,
    • Což zvyšuje syntézu purinů a následně i tvorbu kyseliny močové.
  • To může způsobit dědičnou formu hyperurikémie a dnu.

Zvýšená dostupnost substrátů

Ribóza-5-fosfát

  • Klíčový substrát pro PRPP syntetázu.
  • Zvýšená koncentrace ribóza-5-fosfátu může stimulovat aktivitu PRPP syntetázy

ATP

  • Dalším nezbytným substrátem pro PRPP syntetázu.
  • Dostatek ATP, zejména v období vysoké buněčné aktivity, podporuje aktivitu PRPP syntetázy.
  • Nadměrná hladina ATP může tak stimulovat syntézu PRPP.

Buněčný metabolismus a energetický stav

Vysoká energetická aktivita

  • Období vysoké energetické aktivity
  • Zvýšené potřeby nukleotidů
    • Při rychlém růstu buněk
    • Zvýšené imunitní aktivitě
  • se zvyšuje poptávka po nukleotidech
    • PRPP syntetáza je stimulována k produkci PRPP pro syntézu purinů a pyrimidinů.
  • Oxidační stres
    • Některé studie naznačují, že oxidační stres může aktivovat signální dráhy, které vedou ke zvýšené aktivitě PRPP syntetázy.
    • Oxidační stres může zvýšit potřebu nukleotidů pro opravu DNA a syntézu antioxidantů (jako je NADPH), což zvyšuje produkci PRPP.

Nedostatečná zpětná inhibice

  • Inhibice produkty zejména AMP a GMP
    • Pokud však dojde k poruše zpětné vazby (například vlivem mutace nebo dysregulace), může enzym zůstat aktivní, i když jsou koncentrace AMP a GMP vysoké.
  • Genetické varianty mohou snížit citlivost PRPP syntetázy na zpětnou inhibici
    • Může vést k její trvalé aktivitě a nadprodukci PRPP

Hormonální a růstové faktory (nepřímo)

Inzulin

  • Zvyšuje dostupnost ribóza-5-fosfátu přes pentózový cyklus
    • Nepřímo tak podporuje syntézu PRPP

Růstové faktory a cytokiny

  • Tyto látky mohou zvyšovat potřebu nukleotidů pro syntézu DNA a RNA
    • Což stimuluje buněčný metabolismus a může vést k nepřímé stimulaci PRPP syntetázy.

Osteogenesis imperfecta

  • Hyperuricemia cosegregating has been shown
  • Associated with a mutation in GPATCH8 using exome sequencing [7]

Paget disease


Polycystic kidney disease


Polycytemia vera


Preeclampsia and eclampsia

  • Elevated uric acid associated with these conditions
  • Key clue to the diagnosis
    • Because uric acid levels are lower than normal in healthy pregnancies [8]

Psoriasis


Renal insufficiency

Renal failure acute

  • One of the more common causes of hyperuricemia
  • Usual peak uric acid concentration is 9 to 10 mg/dL [13]

Chronic renal failure

  • uric acid level does not generally become elevated until the creatinine clearance falls below 20 mL/min
    • Unless other contributing factors exist
  • Due to a decrease in urate clearance as retained organic acids compete for secretion in the proximal tubule [8]

Medullary cystic disease

  • Hyperuricemia is commonly observed even with minimal renal insufficiency [8]

Chronic lead nephropathy

  • Hyperuricemia is commonly observed even with minimal renal insufficiency [8]

Rybóza-5-fosfát a ATP

.reg.jpg
[1]
Nadbytek Rybosa-5-fosfátu a ATP povede k vyšší syntéze purinů
Takže konzumace fruktozy, inzulínu a málo pohybové aktivity ??

Faktory vedoucí k nadměrnému rozkladu AMP a GMP

  • AMP (adenosinmonofosfát) a GMP (guanosinmonofosfát)
  • Důležité purinové nukleotidy
  • Za normálních okolností jsou hladiny AMP a GMP udržovány v rovnováze, ale určité podmínky mohou vést k jejich nadměrnému rozkladu.
  • Výsledkem může být zvýšená produkce kyseliny močové
    • Samotným rozkladem
    • Chyhběním těchto molekul k inhibici syntézy dalších purinů

Energetický stres a vyčerpání ATP

  • Při vysoké spotřebě energie nebo nízké dostupnosti ATP se AMP hromadí jako produkt rozkladu ATP.
  • Nadbytek AMP je pak degradován na inosinmonofosfát (IMP) a následně na kyselinu močovou.

Intenzivní fyzická aktivita

  • Během namáhavého cvičení (např. vytrvalostního běhu nebo silového tréninku) dochází k rychlé spotřebě ATP, což zvyšuje koncentraci AMP.

Hypoxie (nedostatek kyslíku)

  • Při nízké hladině kyslíku, např. ve vysokohorských podmínkách nebo při respiračních onemocněních, buňky nemohou efektivně produkovat ATP, což vede k akumulaci AMP a jeho následné degradaci.

Hladovění nebo nízkokalorická dieta

  • Nedostatek energetických substrátů vede k vyčerpání ATP a zvýšení hladin AMP, které jsou následně rozkládány.

Buněčné poškození a katabolismus tkání

  • Při buněčném poškození dochází k rozkladu nukleotidů jako součásti katabolických procesů, což vede k uvolňování AMP a GMP a jejich přeměně na kyselinu močovou.

Oxidační stres

  • Zvýšené hladiny reaktivních forem kyslíku (ROS) mohou poškodit DNA a další buněčné struktury, což vyvolává katabolismus nukleotidů.

Zánět a imunitní reakce

  • Při zánětlivých procesech dochází ke zvýšené aktivitě imunitních buněk, které produkují prozánětlivé cytokiny a volné radikály.
  • To vede k poškození buněk a následnému katabolismu nukleotidů.

Nemoci spojené s tkáňovou destrukcí

  • Nemoci jako rakovina nebo autoimunitní onemocnění způsobují zrychlený buněčný obrat a rozklad nukleotidů.

Nadměrný příjem fruktózy

  • Fruktóza se v těle rychle metabolizuje na fruktóza-1-fosfát, což spotřebovává ATP a vede k akumulaci AMP, který je následně degradován na kyselinu močovou.
  • Konzumace potravin a nápojů s vysokým obsahem fruktózy (např. sladkých nápojů a potravin s kukuřičným sirupem s vysokým obsahem fruktózy) vede ke zvýšení hladiny kyseliny močové, což zvyšuje riziko hyperurikémie a dny.

Hormonální vlivy (zejména kortizol)

  • Kortizol, stresový hormon, podporuje katabolismus bílkovin a nukleotidů, což vede ke zvýšení AMP a jeho následnému rozkladu.

Chronický stres

  • Dlouhodobý stres zvyšuje hladiny kortizolu, což podporuje katabolismus a rozklad nukleotidů.

Cushingův syndrom

  • Nadměrná produkce kortizolu u pacientů s tímto syndromem zvyšuje katabolické procesy, včetně rozkladu AMP a GMP.

Hypoxantin-guaninfosforibosyltransferáza (HGPRT) deficit – Lesch-Nyhanův syndrom

  • Enzym HGPRT je důležitý pro recyklaci hypoxantinu a guaninu zpět na AMP a GMP.
  • Při jeho nedostatku dochází k nadměrnému rozkladu těchto látek na kyselinu močovou.
  • Téměř úplný deficit HGPRT
    • Což vede k extrémně vysokým hladinám kyseliny močové a těžkým formám dny již od dětství.

Zvýšená degradace nukleových kyselin při zániku velkého množství buněk

  • Pneumonie,
  • Hemolytická anemie
  • Perniciózní anémie,
  • Psoriáza,
  • Polycytémie
  • Leukémie [27]

Sarcoidosis


Decreased excretion (underexcretors)

  • Urate secretion does appear to correlate with the serum urate concentration
  • Small increase in the serum concentration
    • Results in a marked increase in urate excretion [8]

Transplantace orgánů

  • Hyperuricemia of this type is a common complication of solid organ transplant [7]
  • Calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus
    • Potent effects on serum urate levels
      • Preventing uric acid secretion by transporters in the proximal convoluted tubules of the kidney
      • By diminishing glomerular filtration [13]
  • Study of renal transplant patients taking
    • Prevalence of hyperuricemia was
      • 84% in those taking cyclosporine
      • 30% in those taking azathioprine [13]

Trisomy 21


Increased production (overproducers) of uric acid



Zvýšená aktivita PRPP-amidotransferázy

  • Která vede ke zvýšené syntéze purinů

Zvýšená aktivita PRPP syntázy - fosforibosyl-pyrofosfát syntethasy

  • Nadprodukce i zvýšená exkrece močové kyseliny

X-vázaná dědičnost

  • Rare
  • Mutated PRPP synthetase enzymes with increased activity
  • Zvýšená tvorba PRPP vede ke zvýšené tvorbě purinů de novo
    • K jejich zvýšené degradaci cestou kyseliny močové
      • Arthritis uratica [2]
        • Develop gout when aged 15-30 years
  • Have a high incidence of uric acid renal stones [8]


Zvýšená aktivita fosforibosyldifosfátsyntetázy


O úroveň výše

Poslední aktualizace: 31. 10. 2024 16:32:31