MUDr. Dana Maňasková

  • medicinman.cz
  • Zájmy a činnosti
  • Nemoci a symptomy
  • Léky, látky a laboratorní testy
  • Postupy, metody a terapie
  • Dietologie a potravinářství
  • P-o-traviny, rostliny aj.
  • Papírování
  • Zajímaví lidé a činnosti
  • Odborná pracoviště
  • Odborné odkazy
  • Obecné odkazy a tipy
  • Kalendář akcí
  • CV a kredity
  • Fantazie, nápady a snění
  • GDPR

Vyhledávání na medicinman.cz
 

Anaghrelid

Anagrelid Sandoz 0,5 mg tvrdé tobolky

  • Tvrdá tobolka
  • Anagrelidum 0,5 mg
    • Ve formě anagrelidi hydrochloridum
  • Bílé tvrdé želatinové tobolky
  • Velikost 4 (14,4 mm)
  • Obsahující bílý nebo téměř bílý jemný prášek

Pomocné látky

    • Monohydrát laktózy (50 mg)
    • Laktóza (37 mg)
    • 85 mg celkového obsahu laktózy
  • Povidon K30 (E 1201)
  • Laktóza
  • Monohydrát laktózy
  • Mikrokrystalická celulóza (E 460)
  • Krospovidon Typ A (E1202)
  • Magnesium-stearát
  • Tobolka
  • Želatina (E441)
  • Oxid titaničitý (E171)


Terapeutické indikace

  • Snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů s ET
    • Došlo k intoleranci stávající léčby
    • Léčba nesnížila zvýšený počet trombocytů na přijatelnou úroveň.

Rizikový pacient s ET

  • Splňuje jedno nebo několik z následujících kritérií:
    • Věk nad 60 let nebo
    • Počet trombocytů > 1000 x 109/l
    • Anamnéza trombohemoragických příhod

Dávkování a způsob podání

  • Zahájí klinický pracovník, který má zkušenosti s léčbou ET
  • Doporučovaná počáteční dávka anagrelidu je 1 mg/den
    • Perorálně ve dvou samostatných dávkách (0,5 mg/dávka)
  • Zachována alespoň 1 týden
  • Po uplynutí jednoho týdne lze dávku individuálně titrovat
    • Aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí
      • trombocyty pod 600 x 109/l
      • Ideálně 150 x 109/l - 400 x 109/l
  • Dávka se nesmí v rozmezí 1 týdne navýšit o více než 0,5 mg/den
  • Doporučená maximální jednotlivá dávka do 2,5 mg
  • Během vývoje byly používány i dávky 10 mg/den

Nutnost monitorace hladin trombocytů

  • Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat
  • Pokud činí počáteční dávka více než 1 mg/den
    • Zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby jednou za dva dny
    • Poté minimálně 1x týdně
    • Dokud není dosaženo stabilní udržovací dávky
  • Do 14 až 21 dnů od zahájení léčby dochází zpravidla ke snížení počtu trombocytů
    • U většiny pacientů nastává adekvátní odpověď na léčbu při dávkách 1 - 3 mg/den
      • Na této úrovni je i zachována

Způsob podání

  • Perorální podání
  • Tobolky je třeba polykat vcelku
  • Nedrťte ani nerozpouštějte obsah v tekutině.

Pediatrická populace

  • Bezpečnost a účinnost u dětí nebyly dosud stanoveny
  • Podáván s opatrností
  • Nedostatek specifických pokynů
  • Zejména je nutná snaha o odlišení od hereditární nebo sekundární trombocytózy
    • Genetickou analýzu
    • Biopsii kostní dřeně
  • U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.
    • Anagrelidem pouze v případě
      • Progrese onemocnění
      • Pacient má trombózu
  • Pokud se léčba zahájí, je nutné
    • Pravidelně sledovat přínosy a rizika léčby
    • Pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby
  • Cílové hodnoty trombocytů jsou individuální dle oš. lékaře
  • Ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, když
    • Po 3 měsících nereagují uspokojivě na léčbu

Starší pacienti

  • Farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s ET
    • Neopravňují k užívání různého počátečního režimu
    • Ani různého stupně titrace dávky
  • V průběhu klinického vývoje
    • Cca 50 % pacientů bylo ve věku nad 60 let
      • Nebylo u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat
  • Vyskytovaly se ale závažné nežádoucí účinky
    • Především kardiální v dvojnásobné míře

Porucha funkce jater

  • Omezené farmakokinetické údaje
  • Hlavní cesta clearance anagrelidu
    • Funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit
      • Nedoporučuje se léčit anagrelidem pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
  • Před zahájením léčby s mírnou poruchou funkce jater
    • Nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika
  • Nedoporučuje se aplikace u pacientů se zvýšenou hladinou transamináz nad pětinásobek horní hranice normální hodnoty


Porucha funkce ledvin

  • Omezené farmakokinetické údaje
  • Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin
    • Nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika


Absorpce

  • P.o. minimálně 70 % z GIT
  • Na lačno - nejvyšší hladina v plasmě cca po 1 h
  • Potrava
    • Snižuje Cmax anagrelidu o 14 %
    • AUC zvyšuje o 20 %
    • Snížila Cmax účinného metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, o 29 %
      • Na AUC neměla žádný vliv

Starší pacienti

  • Na lačno (věkové rozmezí 65 - 75 let) s ET v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí 22 – 50 let) na lačno
    • Anagrelidu Cmax vyšší o 36 % u starších pacientů
    • Anagrelidu AUC vyšší o 61 % u starších pacientů
    • 3-hydroxyanagrelid Cmax nižší o 42 % u starších
    • 3-hydroxyanagrelid AUC nižší o 37 % u starších

Biotransformace

  • Primárně metabolizován CYP1A2
    • Za vzniku 3-hydroxyanagrelidu
      • Dále metabolizován CYP1A2 na neúčinný metabolit
        • 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin

Eliminace

  • Plasmatický poločas anagrelidu cca 1,3 h
  • Neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě
  • Méně než 1 % je vyloučeno močí jako anagrelid
  • Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je cca 18 – 35 % podané dávky
  • Výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu
  • Linearita
    • Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg

Kontraindikace

  • Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
  • Středně těžká- těžká x funkce jater
  • Středně těžká - těžká x funkce ledvin
    • Clearance kreatininu pod 50 ml/min

Monitorace

  • Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým dohledem
  • úplné vyšetření krevního obrazu
    • hemoglobin a počty leukocytů a trombocytů
  • Posouzení funkce jater (ALT a AST)
  • Posouzení funkce ledvin (sérový kreatinin a urea)
  • Stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník)

Teratogenita

  • Studie embryofetálního vývoje u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se
    • Zvýšenou resorpcí embryí a mortalitou plodů
  • Nad 10 mg/kg
    • Prodloužené doby gestace
  • Nad 60 mg/kg
    • Prodloužil délku porodů u samic
    • Mortalitu plodů
    • Trombocyty

      • Počet trombocytů se bude během 4 dnů od ukončení léčby anagrelidem zvyšovat
      • Do 10 - 14 dnů se vrátí k úrovni před léčbou
      • S možností opětovného překročení vstupních hodnot
      • Počet trombocytů má být pravidelně sledován

      Efekt ter. u dětí

      • V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími
        • Medián hladiny trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby
        • Průměrná denní dávka byla spíše vyšší u dospívajících.
      • Medián počtu trombocytů od diagnózy snížil
        • Zůstal zachován až po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET
      • Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET
        • Byla vysoce variabilní
        • Pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,5 mg/den
        • U všech pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta

      Studie bezpečnosti

      • 3 studie
        • 942 pacientech podáván anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den
        • 22 pacientům po dobu až čtyř let
      • 1 studie bezpečnosti
        • Na 3660 pacientech anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den
        • 34 pacientům po dobu až pěti let
      • Pediatrická populace
        • 48 pacientům ve věku 6-17 let (19 dětem a 29 dospívajícím)
        • Anagrelid po dobu až 6,5 roku

      Klinická účinnost a bezpečnost

      • Hodnoceny ve čtyřech otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin
        • Více než 4000 pacientů s myeloproliferativními poruchami (MPDs).

      U pacientů s ET

      • Byla kompletní odpověď definována
        • Snížení počtu trombocytů na 600 x 109/l
        • 50% snížení výchozí hodnoty
          • A zachování tohoto stavu alespoň 4 týdny
      • Doba do kompletní odpovědi se pohybovala 4-12 týdnů
      • Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán

      Fertilita

      • Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí
      • U samců potkana nebyl prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost
      • U samic potkana narušoval anagrelid proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí
      • U samců potkana nemá anagrelid žádný vliv na fertilitu a reprodukční schopnosti až do
        • Dávky 240 mg/kg/den (> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla)
      • U samic potkana při dávce 30 mg/kg/den pozorováno
        • Zvýšení počtu preimplantačních a postimplantačních ztrát
        • Snížení průměrného počtu živých embryí


      Ženy ve fertilním věku

      • Musí během léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci

      Funkce

      Mechanismus účinku

      • Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám
      • V buněčných kulturách anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů potřebných pro megakaryocytopoézu
        • GATA-1
        • FOG-1
      • Inhibiční působení anagrelidu v bu. kultuře, potvrzeno i v biopsii
        • Zpomalení zrání megakaryocytů
        • Zmenšování jejich velikosti a ploidie
      • Inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III
      • Pozitivně inotropní a chronotropní účinek
        • S opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří
          • Trpí srdečním onemocněním
          • Existuje podezření na srdeční onemocnění
      • Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky se vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění
        • Jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální !!!

      Klinicky významné interakce

      • Inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III (PDE III)

      Souběžné užívání s jinými inhibitory PDE III se nedoporučuje

      • Milrinon,
      • Amrinon,
      • Enoximon,
      • Olprinon
      • Cilostazol

      Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové

      • Je spojováno se závažnými hemoragickými příhodami

      Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

      Digoxin a warfarin

      • Neovlivňují farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.

      Inhibitory CYP1A2

      • Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2
      • CYP1A2 je inhibován
        • Fluvoxaminem
        • Enoxacinem
      • Teoreticky mohou nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu

      Induktory CYP1A2

      • Omeprazol
      • Mohou snižovat expozici anagrelidu zvýšením hladiny jeho hlavního aktivního metabolitu
      • Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl zjišťován
      • Doporučuje se klinické a biologické sledování
        • Lze upravit dávku anagrelidu

      Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2

      • Potenciál pro interakci s
        • Theofylinem

      Anagrelid je inhibitor PDE III

      • účinky inotropních látek mohou být anagrelidem zvýrazněny:
        • Milrinon,
        • Enoximon,
        • Amrinon,
        • Olprinon
        • Cilostazol

      Potencovat účinky jiných přípravků, které inhibují či modifikují činnost trombocytů

      Kyselina acetylsalicylová

      • Souběžné opakované podávání 1 mg anagrelidu 1xd + 75 mg ASA 1xd
        • Může zvýšit antiagregační účinek obou léčivých látek
      • U některých pacientů s ET léčených došlo k závažné hemoragii

      Anagrelid může u některých pacientů snižovat absorpci HAK

      Jídlo

      • Opožděná absorpce anagrelidu
        • Nikoliv však k výrazné změně celkového účinku
      • Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou považovány za klinicky významné.

      Kardiovaskulární systém

      • Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky
        • Torsade de pointes,
        • Ventrikulární tachykardie
        • Kardiomyopatie
        • Kardiomegalie
        • Městnavé srdečního selhání
      • S opatrností při:
        • Prodloužení intervalu QT
          • Kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT
          • Získané prodloužení intervalu QTc v anamnéze
          • Léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc
          • Hypokalemie !!!
      • Opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci (Cmax) anagrelidu / aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě
        • Při zhoršené funkci jater
        • Při použití s inhibitory CYP1A2
      • Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.
        • Před zahájením terapie u všech pacientů doporučuje
          • Vyšetření kardiovaskulárního systému
            • Vstupního EKG
            • Echokardiografie
      • Během léčby pravidelně sledovány možné účinky
        • EKG nebo echokardiografie
          • Mohou vyžadovat další kardiovaskulární vyšetření
      • Před podáním anagrelidu musí být upravena
        • Hypokalemie
        • hypomagnesemie
      • V průběhu terapie je vhodné pravidelně sledovat hladinu
        • Draslíku
        • hořčíku
      • Inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III
      • Pozitivně inotropní a chronotropní účinek
        • S opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří
          • Trpí srdečním onemocněním
          • Existuje podezření na srdeční onemocnění
      • Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky se vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění
        • Jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální !!!

      Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc

      • Jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg
        • Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.
      • Prvních 12 hodin
        • Zvýšení tepové frekvence závislé na dávce
        • Maximální zvýšení cca v době maximální koncentrace
          • Za 2 h po podání
            • O +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg
            • O +29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg
      • Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc u obou dávek během zvyšující se tepové frekvence
        • Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce dle Fridericii) +5,0 ms
          • Za 2 hodiny při dávce 0,5 mg
        • Maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila
          • Za 1 hodinu při dávce 2,5 mg

      Toxicita opakovaných dávek

      • Opakované p.o. podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších u psů
        • Krvácení v subendokardiální oblasti
        • Fokální nekróza myokardu u samců i samic
          • Samci byli senzitivnější
      • Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL - no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den)

      Kojení

      • Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka
      • údaje u zvířat prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka
      • Riziko pro kojeného novorozence/dítě nelze vyloučit
      • Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.

      Mutagenní a kancerogenní potenciál

      • Neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky
      • Dvouleté studii u potkanů non-neoplastické a neoplastické nálezy
        • Souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem
          • Nadledvinových feochromocytomů x kontrole samců při všech dávkách
          • Děložní adenokarcinomy
            • Pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den
              • Odpovídá 572-násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně


      Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky

      • Bolesti hlavy cca u 14 %
      • Palpitace u 9 %
      • Zadržování tekutin a nauzea - 6%
      • Průjem 5% výskytem
      • Postupná titrace dávek může tyto účinky zmírnit
      • Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

      Plicní hypertenze

      • Hlášeny případy plicní hypertenze
      • Před zahájením léčby mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

      Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

      • Byly často hlášeny závratě
      • Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.

      Předávkování anagrelidem

      • Sinusová tachykardie
      • Zvracení
      • Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby
      • Anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno
        • Snižuje krevní tlak
          • V některých případech vyvolává hypotenzi
      • Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu krevního tlaku, obvykle doprovázenému závratěmi.
      • Případ možného výskytu trombocytopenie
      • Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do normálního rozmezí

      Onemocnění může progredovat do myelofibrózy nebo AML

      • Nemoc trvá u dětí déle
        • Proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace
          • Má být pravidelně sledována progrese onemocnění
            • Fyzikálním vyšetřením
            • Zhodnocením významných markerů onemocnění
            • Biopsií kostní dřeně

      Těhotenství

      • údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici
      • Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
      • Potenciální riziko pro člověka není známo
      • Podávání přípravku Anagrelid Sandoz v těhotenství nedoporučuje.
      • DATUM REVIZE TEXTU 28. 2. 2018, SPC SUKL
O úroveň výše

Poslední aktualizace: 5. 1. 2019 0:46:44
© Dana Maňasková, metabalance.cz
e-mail