Antidiabetika

Nové trendy v terpaii DM

Hyperglykemie

• Riziko rozvoje mikrovaskulárních komplikací se významně zvyšuje při překročení hodnoty glykémie 7 mmol/l
• Riziko makrovaskulárních komplikací se začíná významně zvyšovat již při překročení hodnoty lačné glykémie 6 mmol/l

Převaha nedostatečnosti inzulinové sekrece

• Zejména významné zvýšení postprandiální glykémie
• To i při dodržování přísné diety [5]

Převaha inzulinorezistence

• Zvýšení glukoneogeneze a glykogenolýzy v jaterních buňkách
• Klinickým korelátem je lačná hyperglykémie [5]

• Pro správný výběr PAD nestačí znát pouze lačnou glykémii
• I glykémie postprandiální
• Zohlednit dobu trvání DM - progresi
• Prohlubující se deteriorací inzulinové sekrece
• Inzulinová rezistence se obvykle (bez terapeutických zásahů) mnoho nemění
• Po delší době nemoci nutně lékem volby exogenní inzulin [5]

Hypoglykemie

• Aktivace sympatiku snižuje fibrilační práh v myokardu [4]
• Klesá koncentrace sérového draslíku [4]
• Rozsah nekrózy při IM násobně větší za podmínek hypoglykémie [4]
• Významnější rizikový faktor při IM pro mortalitu než hyperglykémie
• Její vliv na prognózu je znám [4]
• Vyšší riziko smrti při IM [4]
• Studie ACCORD
• Vyšší mortalita intenzívně léčených
• Zřejmě z důvodu vyšší incidence hypoglykémie [4]
• Studie VADT
• Hypoglykemie korelovala s rizikem akutního IM
• Studie ACCORD, VADT, ADVANCE
• Přínos intenzívní léčby diabetu může být někdy i převážen negativním dopadem rizik vyplývajících z hypoglykémie.
• Faktor limitující dosažení cílových hodnot kompenzace
• Při preexistující ischemické chorobě srdeční může hypoglykémie precipitovat cévní katastrofu končící i letálně

Vhodné starší léky

• Nižší riziko hypoglykémie, zásadně bezpečnější
• Metformin
• Glitazony
• Ze sulfonylurey gliklazid MR [4]
• Zejména inzulínová analoga

Deriváty sulfonylurey

• účinkem derivátů sulfonylurey je zvýšení sekrece inzulinu [5]

Glimepirid

Gliklazid

• Vysokou specifitu k ATP dependentním kaliovým kanálům B buněk pankreatu
• Významně snižující nebezpečí myokardiální toxicity [5]
• Snižuje oxidační stres
• Zlepšuje endoteliální dysfunkci [5]
• Snižování hmotnosti při jejich podávání [5]

Biguanindy

Metformin

• Zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu
• Zlepšené utilizaci glukózy
• Snížení produkce glukózy v játrech
• Lék 1. volby u většiny nemocných s obezitou [5]

• X funkce jater, ledvin
• Kardiální insuficience, respirační insuficience
• Požívání alkoholu
• Ve vyšších věkových skupinách až 30% osob KI [5]
• Významně snížil riziko smrti a komplikací kardiovaskulárních u velmi obézních nemocných
• Zvýšení trombolytické aktivity
• Zlepšení hemoreologické vlastnosti krve
• Zvýšení nutritivního prokrvení periferie
• Inhibicí cévní permeability
• Snížení glykace a oxidativního stresu
• Redukce neovaskularizace [5]
• Snížení glykémie je závislé na dávce
• Gastrointestinální dyskomfort a incidence laktátové acidózy ne
• U nemocných tolerujících metformin lze podat nad 2g denně bez zvýšení nebezpečí rozvoje NÚ [5]

Inhibitory alfa glukozidáz

• Blokují alfa glukozidázy ve střevě
• Zpomalují štěpení polysacharidů a oligosacharidů
• Snížení postprandiálního vzestupu glykémie
• Rozvoj typických nežádoucích účinků. [5]
• Vhodné zejména u obézních diabetiků 2. typu, s relativně uspokojivou lačnou glykémií a výraznou postprandiální hyperglykémií [5]

Akarbóza

• Nejrozšířenější
• Kombinace se sulfonylureou i s metforminem možná a účelná
• V praxi se osvědčují spíše menší dávky (50 mg akarbózy) u nemocných s primární adherencí k dietě. [5]

• Chronická gastrointestinální onemocnění
• Autonomní neuropatie s klinickými projevy postižení gastrointestinálního traktu.

• Dyspepsie
• Flatulence
• Diarrhoa

Voglibóza

Miglitol

Glinidy (inzulinová sekretagoga, prandiální regulátory)

• Působí velmi rychle a krátce
• Krátce po požití významně zvyšují sekreci inzulinu
• Zlepšují postprandiální glykémii
• Zejména pro léčbu nemocných s významným nárůstem postprandiální glykémie.
• Vhodná i kombinace s depotním inzulinem podávaným na noc. [5]

Repaglinide

• Podání společně s hlavními jídly
• S možností vynechat při vynechání hlavního jídla
• Snížení incidence hypoglykemických příhod. [5]
• Nenutí nemocné jíst i v okamžiku, kdy nechtějí či nemají hlad [5]
• Patrně nebudou účelné u nemocných, kteří ztrácejí schopnost jakéhokoliv zvýšení sekrece inzulinu po zátěži [5]

Nateglinide

Glitazony, thiazolidindiony

• Ovlivněním exprese některých jaderných genů
• Po navázání na speciální receptory tzv. PPAR gamma
• Komplexní ovlivnění metabolizmu
• Snížení inzulinové rezistence
• Včetně snížení glukoneogeneze v játrech [5]
• Snížení glykovaného hemoglobinu o cca 1 % [5]
• Zlepšení inzulinové senzitivity
• Ovlivnění rizikových faktorů aterosklerózy
• Krevního tlaku
• Mikroalbuminurie
• Inhibitor aktivátoru plazminogenu (PAI-I)
• Stažena z trhu první látka z této skupiny
• Troglitazon - pro závažnou hepatotoxicitu

Pioglitazon

Rosiglitazon

Preskripce:

• Přísně vymezená skupina nemocných
• V kombinaci se sulfonylureou pro diabetiky 2. typu
• S vyjádřenou inzulinorezistencí
• S prokázanou nesnášenlivostí metforminu
• Nebo v kombinaci s metforminem
• U nemocných s významnými kardiovaskulárními riziky
• A neuspokojivou kompenzací při monoterapii metforminem).

• Diabetes 2. typu s klinicky významnou inzulinovou rezistencí
• Kombinace se sulfonylureou, metforminem, prakticky bez omezení věku

• Plný efekt až po 4–6 týdnech

• Klinicky významná jaterní léze
• Nutno sledování aktivity jaterních transamináz v pravidelných intervalech.
• Pokročilé srdeční selhání.

• Minimální
• Dyspepsie
• anémie
• Retence tekutin
• Vzestup hmotnosti

Nové medikamenty

Inkretiny

• Hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět [4]
• Enterální podání glukózy má za následek potentnější inzulinotropní stimul
• Ve srovnání s izoglykemickou intravenózní zátěží
• U diabetiků 2. typu je tento efekt výrazně redukován [5]
• GPL-1 (glucagonlike peptid [1]
• GIP (glukozo - dependent insulinotropic polypeptide)
• Aktivní formy GLP-1
• GLP1(7- 37) amid
• GLP-1(7-36) amid
• Za normálních okolností degradovány do 2–3 minut po svém uvolnění v neaktivní variantu GLP-1.
• Rychlou proteolytickou degradací všudypřítomným enzymem DPP-IV
• A renální eliminací [4]
• Dávkově dependentní vztah mezi B-buněčnou responzivitou na glukózu
• GLP-1 zodpovědný za více než 60 % inkretinového efektu
• Těžké zhoršení inzulinotropních účinků inkretinového hormonu GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) dále přispívá ke zhoršenému účinku inkretinu
• GLP-1 interaguje se specifickým receptorem (z rodiny G-protein-coupled receptorů) na buněčné membráně pankreatických B-buněk.
• Aktivace adenylátcyklázy
• Akumulace cAMP v buňce
• Aktivace proteinkinázy A
• Zvýšení koncentrací intracelulárního vápníku
• Mobilizace granulí obsahujících inzulin
• Přísně glukózodependentní
• Nenastává během normálních nebo nízkých glykemií
• Mimo střeva je GLP-1 produkován v mozkových neuronech. [5]
• GPL-1 rychle inaktivován enzymem DPP-4 (dipeptidyl peptidázou [4]
• Zablokování účinku tohoto enzymu umí tzv. inhibitory DPP-4 - gliptiny.
• Inkretiny ovlivnují sekreci inzulínu závislou na glykémii
• Ustává při poklesu postprandiální glykémie na normální hodnotu.
• Terapie s minimálním rizikem hypoglykémie.
• Postprandiální suprese sekrece glukagonu
• Zpomalují evakuaci žaludku
• I vstup živin do oběhu po jídle
• Snížení apetitu
• časnějšímu navození sytosti
• Vede k redukci hmotnosti [5]
• Zvyšuje inzulinem stimulovaný metabolismus glukózy v tukových tkáních
• Stimuluje tvorbu glykogenu ve svalové tkáni a v játrech [5]
• GLP-1 má kardioprotektivní účinky [4]
• Prokázáno snížení tempa B-buněčné apoptózy, když jsou ostrůvky inkubovány v toxickém prostředí (glukotoxicita, lipotoxicita, cytotoxické cytokiny)
• Podpora diferenciace prekurzorových buněk se schopností vyvíjet se v B-buňky
• Proliferace B-buněčných linií [5]
• Podpora renální exkrece sodíku a vody
• Neuro- a kardioprotektivní
• Ovlivnění metabolického poškození myokardu
• Příznivé dopady na změny krevního tlaku
• Vazodilatace aj. [5]
• Podporuje syntézu proinzulinu pro doplnění zásoby inzulinu v B-buňkách [5]
• Působení vedoucí ke korekci dyslipidemie [5]
• Stimuluje sekreci somatostatinu
• Snižuje koncentraci glukagonu
• Indukuje A-buňky, aby opět reagovaly na inhibiční účinek hyperglykemie,
• Kontraregulační glukagonové odpovědi nerušeny v případě hypoglykemie [5]
• Receptory pro GLP-1 jsou v myokardu i v cévách.
• Infúze GLP-1 má pozitivní výsledky u
• Pacientů se selháním srdce
• Po angioplastice
• Po koronárním bypassu
• Pozitivní vliv 72 h infúze GLP-1 na funkci levé komory u pacientů se selháváním levé komory při akutním infarktu myokardu.
• Pět týdnů trvající infúze GLP-1
• Zlepšila kardiální funkce a kvalitu života u pacientů s chronickým srdečním selháváním (NYHA III-IV).
• Receptory pro GLP-1 jsou v endoteliích
• Rekombinantní GLP-1 zlepšuje endoteliální dysfunkci. [4]

Inkretinová mimetika – analogy GLP-1 - agonisté GLP-1

Liraglutid

Exenatid

Exenatid LAR (long acting release) (Eli Lilly)

Inhibitory DPP IV - gliptiny

• Terapie oddálí nutnost aplikace inzulínu [1]
• Inhibicí DPP IV zvyšena hladina endogenního GLP-1 -
• Prodlužuje účinek GLP-1
• Léčba gliptiny nevede ke zvýšení hmotnosti
• Terapie je váhově neutrální
• Zvyšují endogenní GLP-1
• Snižují krevní tlak
• Nezvyšují riziko hypoglykémie
• Pouze kombinace se sekretagogy je riziko hypoglykémie
• Dokonce stejné jako po placebu = léčba bez hypoglykémie s potenciálem kardioprotekce = důvodem k preferenci [4]

Sitagliptin

• Poprvé představenému v roce 2007

Titrace dávky farmak v léčbě diabetu 2. typu

• Možnost dávkování léčby podle aktuálního stavu.
• Princip intenzifikované inzulínové terapie u pacientů s diabetem 1. typu
• Velký prostor k úpravě terapie samotným pacientem
• Začíná to metforminem
• Dle aktuálního životního režimu
• Dle glykémie nalačno si jistě pacient může v rozmezí definovaném lékařem dávku upravit.
• Ještě důležitější je titrace bazálního inzulínu.
• Potřebný selfmonitoring (minimálně glykémie nalačno) [4]

Individualizace terapie diabetu 2. typu

• Doporučené postupy
• Schválila Česká diabetologická společnost
• Vymezují obecný rámec pro terapii
• Výsledkem léčby lze překročit hranice striktních doporučení
• Tzv. konsenzus ADA a EASD
• Nelze překročit hranice definované
• Kontraindikacemi
• Farmakokinetikou [4]

Komplexní terapie DM

• Nemocní s diabetem 2. typu
• Ohroženi makrovaskulárními komplikacemi
• Pohlížet na ně jako na nediabetiky po přestálém infarktu myokardu
• Diabetik 2. typu vyžaduje péči na úrovni sekundární prevence ischemické choroby srdeční.
• Maximálně profitují z důsledné léčby krevního tlaku a normalizace lipidového spektra [5]

Inzulinoterapie DM

• Roku 2002 bylo v ČR asi 600 000 diabetiků
• DM 1 bylo cca 50 000
• Vyžadují inzulín od samotného začátku

Literatura: