Formy cholesterolu
Cholesterol vázán na proteinový nosič cholesterolu a sterolů
- cholesterol se mění na steroidní hormony
- Na žlučové kyseliny
- účastní se tvorby membrán a lipoproteinů
Esterifikovaný cholesterol
- Má OH skupinu obsazenou MK
- Hydrofobní
- MK nejčastěji linolová nebo linolenová
- ACAT (acyl-CoA-cholesterolacyl-transferasou)
- V játrech, ve střevě a plasmě
- V játrech
- 1) MK + ATP + CoA
- 2) aktivovaná MK + cholesterol za katalýzy acyltransferasou
- Transportní forma
- Uvnitř lipoproteinových částic
- Zásobní forma cholesterolu
- Hepatocyty
HDL (lipoproteiny s vysokou hustotou)
- Nascentních částice
- Z játer
- Z enterocytů tenkého střeva
- Oddělením povrchových struktur chylomiker při jejich degradaci
- Tvar disku
- Fosfolipidy
- Apoproteiny A-I a A-II
Produkce a sekrece HDL játry
- Zvýšena vlivem estrogenů
Přeměny HDL v krvi
- Výměna ApoC-II, ApoE
- LCAT - lecitin cholesterol acyltransferáza
- Tvorba esteru cholesterolu
- LCAT aktivita je vázána na HDL, který obsahuje apo A-I.
- Cholesterol se v HDL esterifikuje
- Vznikne určitý koncentrační spád
- Přitahuje cholesterol ze tkání a ostatních lipoproteinů
- HDL ztrácí hustotu a vzniká HDL, který dopravuje cholesterol do jater.
- Vrozený deficit LCAT
- Autosomálně recesivní
- V lipoproteidech se kumuluje neesterifikovaný cholesterol
- Mění se složení, tvar i způsob přeměny
- +TAG
- TAG 2,26 - 11,3 mmol/l (Masopust, 1998) [1]
- Ch variabilní
- Chybějí estery cholesterolu (3 30 % proti 70 - 75%)
- Ukládání lipidů:
- Na rohovce
- V glomerulární membráně
- Proteinurie až k renální selhání
- V kostní dřeni
- Hemolytická anemie
- Ve slezině
- V erytrochytech
- V cévní stěně
- časná ateroskleróza [1]
- CETP - cholesterol ester transfer protein
- Odevzdávání esteru cholesterolu na LDL a VLDL
- Defekt přenosové bílkoviny pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein, CETP)
- Vzácné onemocnění
- Akumulace HDL bohatých na estery cholesterolu
- Není spojeno s projevy aterosklerózy
- Ubývání cholesterolu z HDL
- Receptroy jaterní
- Scavenger receptory
- Do VLDL, LDL - CETP
- Jádro se doplňuje o estery cholesterolu
- Tvar se mění z diskovitého na kulovitý
- Cholesterol esterifikují a přesunují do nitra HDL
- Katalyzován CEPT
- Přenosem z jiných lipoproteinů se povrch HDL obohacuje o volný cholesterol
- Z periferních buněk
- Z cévní stěny
- Z ostatních lipoproteinů
- Fosfolipidy
- Apoproteiny C-II, C-III a E
- Reverzní transport cholesterolu do jater
- Ztrácí TAG vlivem jaterní lipázy
- X jaterní triacylglycerolové lipasy
- Abnormálně velké HDL
- Obsahují více TAG
- VLDL mají sníženou pohyblivost [1]
IDL (lipoproteiny se střední hustotou)
- Produkt metabolismu VLDL
- Jádro VLDL se postupně zmenšuje a v závěru se částice zbavuje i apoproteinů C.
- Zůstává zbytek relativně bohatý na apo E a na estery cholesterolu
LDL (lipoproteiny s nízkou hustotou)
- Degradačním produktem IDL, ze kterých jaterní lipáza hydrolyzovala většinu TAG
- Vznik LDL v krevním řečišti z VLDL IDL cestou periferní LPL
- Chylomikronový syndrom
- Deficit LPL nebo Apo C-II
- Autosomálně recesivně
- Eruptívní xantomy, hepatosplenomegalie a sklon k akutní pankreatitidě
- Není zvýšeno riziko aterosklerózy
- Inzulín
- Aktivuje LPL
- Usnadňuje zpracování lipoproteinů s TAG
- Inhibuje hormon-senzitivní lipasu tukové tkáně (lipolýzu)
- Zabraňuje dalšímu uvolňování MK
- Nedostatek inzulinu
- Vázne zpracování lipoproteinů s vysokým obsahem TAG
- Zejména chylomikronů a VLDL
- Zvyšuje se hladina cirkulujících MK
- Zvyšuje se i jaterní syntéza TAG
- Hypothyreoza
- Inhibice LPL
- Fibráty zvyšují aktivitu LPL
- Fenofibrát, klofibrát, bazafibrát, gemfibrozil, ciprofibrát
- Blokují lipolýzu intracelulárně
- Redukce kolujících VLDL (TAG)
- Lehce stoupá HDL
- Pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esteru cholesterolu
- Nauzea, zvracení a kožní vyrážky nejčastejší
- Myopatie (až rhabdomyolýza)
- Arytmie - hl. s inhibitory HMG-CoA reduktázy
- Hlavní součástí jsou estery cholesterolu
- Fosfolipidy
- Apoprotein B-100
- Vychytávány ve tkáních, hlavně v játrech
- Endotelie - ukládání a rozvoj aterogeneze
- Esterifikace cholesterolu
- Transportní forma uprostřed LDL
- X esterifikace cholesterolu v LDL
- Vyšší obsah triacylglycerolů
- Nemoc rybího oka
- Zákal rohovky
- Autosomálně recesivní
- Nízkou koncentrací HDL (až 10 % normy)
- + VLDL
Vychytávání LDL
Kůra nadledvin a gonády
- 40% LDL z krve
Makrofágy
- Nadbytek LDL
- Nespecificky makrofágy ve stěnách cév
- Scavenger receptory pro oxidací modifikované LDL
- Pěnové buňky, ateroskleróza
Játry
- LDL receptor ( ER - GA - exocytoza do b.m.) (i mimojaterní tkáně)
- Apo B-100 receptor (cca 60% LDL) - na LDL částicích
- ApoE (VLDL, IDL, LDL, zb. chylomikronů)
- X hyperlipidemie typ III.
- +VLDL, +chylomikrony, +ateroskleróza
- X Familiární hypercholesterolemie - typ II. - různé mutace LDL rec.
- +LDL, časný IM
- Změna struktury LDL receptoru
- K nejčastějším typům vrozené x lipoproteinového metabolismu
- Autosomální dominantní
- Tuberosní xantomy už v dětství
- ischemická choroba srdeční
- Frekvence 1:500 heterozygotní formy
- Zvýšení LDL
- Zvýšenou produkcí
- Sníženým vychytáváním buňkami
- Deficitní syntéza LDL-receptorů
- Nemožnost transportovat tyto receptory na povrch buňky
- X vazba receptoru na lipoproteinovou částici
- X internalizace komplexu lipoprotein-receptor
- Deficit LDL-receptorů (apoB-receptorů) na povrchu
- Fibroblastů
- Adipocytů
- Buněk hladké svaloviny
- X degradace LDL cestou vychyt. LDL rec.
- Hromadí se v cirkulaci
- Poškozují stěnu cév
- Odbourávání cestou scavenger cells - není internalizován do cholesterol syntet. buněk - X inhibice HMG-CoA-reduktazy
- X regulace syntézy apoproteinu B
- Zvýšená syntéza v játrech
- Snížený katabolismus extrahepatálně
- Aktivována tvorba esterů cholesterolu
- Ukládání v intimě cévní stěny
- U heterozygotů ateroskleroza ke konci dospívání IM cca ve 40-ti
- 7,15 -- 15 mmol/l (Masopust, 1998)
- U homozygotů v dětství
- 16 -- 23 mmol/l (Masopust, 1998)
- Neléčení umírají na IM do 20 let [1]
- Fosfolipidy také zvýšeny, zejména u homozygotů
- Hyper-LDL konstantní;
- Apoprotein B značně zvýšen
- Poměr LDL-cholesterol/fosfolipidy výrazně zvýšen
- Poměr HDL-cholesterol/fosfolipidy snížen
- Riziko kardiovaskulární příhody 25x vyšší než u normální populace [1]
- X fce u hypothyreozy
- Hypercholesterolemie
- Hyperbetalipoproteinemie
- Probukol
- LDL odstraňován rychleji z oběhu než normální LDL
- Antioxidant - brání vzniku oxidovaných LDL
- Snižuje koncentrace kardioprotektivního HDL!
- Snížení LDL-cholesterolu o 15 – 20%
- Vysoká liposolubilita › eliminace několik týdnů po ukončení léčby
- GIT potíže (průjem aj.), bolesti hlavy, závratě
- Není registrace v ČR ( údaj z r. 2009)
- Zvýšení LDL receptorů v játrech vlivem hormonů štítné žlázy
- LDL do endozomu - splyne s lysozomem
- Uvolnění
- Ch do mem. ER
- Esterů ch v podobě kapek - deesterifikace na volný cholesterol
- Syntéza žlučových kyselin
- Syntéza membránových komponent
- AMK a MK do cytoplazmy
- Wolmanova choroba chyběním lysosomální kyselé lipázy
- Autosomálně recesivní
- Ukládání esterů cholesterolu a TAG
- V hepatocytech
- Ledvinách a nadledvinách
- V hematopoetickém systému
- V tenkém střevě
- Několik týdnů po narození - v 6-ti měs.
- Většinou fatální [1]
- Mírnější varianta Wolmanovy choroby deficitem kyselé lysosomální lipasy
- Aktivita 1 - 20 % normálu
- Projevy později (dožívají se i 40 let) [1]
Frakce cholesterolu
- Mikrosomální frakce
- Z endoplazmatického retikula
- Frakce z cytoplasmy
- Z cytosolu
Typy dyslipidémií
Hypercholesterolémie
- Se zvýšením cholesterolu (LDL-ch)
Kombinovaná dyslipidémie
- Se zvýšením cholesterolu (LDL-ch)
- Triglyceridů (VLDL)
- Nebo
- Zvýšením triglyceridů (VLDL)
- Snížení HDL-ch (aterogenní dyslipidémie)
Hypertriglyceridémie s nadbytkem triglyceridů (VLDL)
- Riziková především pro vznik akutní pankreatitidy
VLDL (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou)
- Sekrece VLDL z jater
- Transportují TAG do periferních tkání
- Na povrchu
- Fosfolipidy
- Rozpustnost lipoproteinů ve vodném prostředí (Soška, 2001)
- Apoproteiny
- Strukturální fce - fyzikálně - chemické vlastnosti
- Imunologickou identitu
- Vazba s receptory na bu. mem.
- Volný cholesterol
- Nadprodukce TAG v játrech - Familiární hypertriacylglycerolemie
Volný cholesterol
- Neobsazená OH skupina volného cholesterolu umožňuje jeho interakci s vodou
- částečně hydrofilní
- I na povrchu lipoproteinových částic
- V plazmě a v játrech
- Rovnováhy v průběhu hodin
- Snadno se vyměňuje a přenáší navzájem mezi buněčnými membránami, plazmatickými lipoproteiny a membránami erytrocytů
