MUDr. Dana Maňasková


Vyhledávání na medicinman.cz
 

Syntéza cholesterolu de novo

Syntéza cholesterolu de novo

  • Cholesterol může být syntetizován všemi tkáněmi
  • Hladké endoplaz. retikulum (ER)
  • Cca 1 g denně (endogenní cholesterol)
    • Cca 0,3 g cholesterolu denně přijato potravou (živočišný původ)

Játra

  • Syntetizují přibližně 10 % z celkové produkce cholesterolu u člověka

Střevo

  • Asi 15 %

Kůže

  • Zbývající významný podíl

Kůra nadledvin


0) Acetyl-CoA

  • If the citric acid cycle is overburdened, triglyceride and HMG CoA are produced from acetyl-CoA [3]
    • ß-oxidace mastných kyselin
      • I během tvorby ketolátek (v mitochondriích)
    • Oxidace ketogenních aminokyselin
    • Pyruvátdehydrogenáza
  • V cytoplazmě

1) Kondenzace 2 molekul acetyl-CoA na acetacetyl-CoA

  • Ze 3 Acetyl-CoA (Aceto-acetyl-CoA + CoA)
  • Katalyzuje enzym thiolasa
    • V cytoplazmě

2) Acetatcetát

  • Ketogenezí v játrech uvnitř mitochondrií difunduje do cytoplazmy
    • Aktivován na acetacetyl-CoA acetacetyl-CoA-sythasou
    • Za přítomnosti ATP a CoA




Vznik 3-HMG-CoA

  • Acetacetyl-CoA kondenzuje s další molekulou acetyl-CoA
  • Vznikne HMG-CoA (b-hydroxy-b-methylglutaryl-CoA)
    • 3-hydroxy-3-methylglutaric acid (HMG) substrát
      cholesterolu-de-novo/.k.jpg" alt=".k.jpg"/>
      • Decreased the synthesis of acetoacetate, HMG-CoA and mevalonolactone [5]
  • Reakci katalyzuje HMG-CoA-synthasa

Inhibice

  • Free HMG also interferes with the enzymatic steps involved in the conversion of acetate to HMG-CoA [5]

Redukce na mevalonát:

  • 2-mi redukcemi pomocí 2 NADPH vzniknou 2 NADP a uvolní se 1 CoA
  • Enzym HMG-CoA-reduktáta (na ER)
    • V mem. ER
    • V cytosolu
    • Limituje rychlost syntézy cholesterolu

Inhibice transkripce - vyšší c cholesterolu

  • Vazba Ch na SCAP (SREBP cleavage activating protein) v membráně ER
    • SREBP (sterol-regulatory element-binding proteins) váže DNA - vázající doménu = transkripce blokována

Uvolnění transkripce - nižší c cholesterolu

  • Ch neváže SCAP
    • SREBP-NH3 (z mem. ER přesun do GA)
      • Se váže na SRE (sterol-regulatory element) na DNA = transkripce zahájena
      • Je degradováno

Proteolýza HMG-CoA reduktázy

Defosforylace HMG-CoA reduktázy fosfatázou

  • Pokles cAMP = aktivace HMG-CoA reduktázy
  • Inzulín !!!
    • Small%% Nedědičná hypercholesterolemie může být jednou z prvních známek inzulinorezistence !!!
    • Carbohydrate-rich meals and elevated blood sugar levels [3] !!!!!
    • Physical inactivity [3]
  • Tyroxin - trijódtyronin

Fosforylace HMG-CoA reduktázy AMP aktivovanou proteinkinázou

  • Vyšší cAMP = deaktivace HMG-CoA reduktázy
    (1 ATP na ADP)
  • Glukagon
    • Produced in increased quantities in response to:
      • protein-rich meals
      • Physical activity
      • Low blood sugar levels [3]
      • U hladovějících živočichů k výraznému poklesu aktivity HMG-CoA-reduktasy
  • Steroly

Kompetitivní inhibice HMG-CoA reduktázy

  • Statiny
      • Simvastatin
        • Metabolizován pouze na CYP3A4 = + riziko interakcí !
      • Lovastatin (struktura podobná mevalonátu)
      • Atorvastatin
      • Fluvastatin
      • Pravastatin
        • Vylučován také ledvinami
      • Rosuvastatin
    • Nedostatek cholesterolu v hepatocytech
      • + syntéza LDL - receptorů v játrech
    • Inhibice CYP3A4 › kumulace a projevy toxicity
      • Makrolidová ATB
        • Erytromycin
      • Fibráty
      • Azolová antimykotika
        • Ketokonazol
      • Cyklosporin
    • Po vstřebání a metabolizaci koncentrovány v játrech aktivním transportem
    • Antiagregační působení
    • Blokáda proliferace endotelových hladkosvalových buněk
    • Zlepšení endoteliální dysfunkce
    • Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy (nutno monitorovat!)
    • Myozitidy kosterních svalů (0,5% pacientů) ev. až k rabdomyolýze a selhání ledvin (kombinace simvastatin + gemfibrozil !!)
  • Free HMG also inhibited the activity of HMG-CoA reductase in the microsomes [5]

Fosforylace mevalonátu na mevalonátdifosfát

  • Ze 2 ATP zbydou 2 ADP

Dekarboxylace mevalonyldifosfátu na isopentenyldifosfát ("aktivní isopren")

Izomerace na dimethylallyldifosfát

  • Isomerace isopentenylpyrofosfátu, při které dochází k posunu dvojné vazby a vzniká dimethylallylpyrofosfát

Kondenzace na geranyldifosfát

  • Pak následuje kondensace s další molekulou isopentenylpyrofosfátu na desetiuhlíkatý meziprodukt geranylpyrofosfát

Syntéza farnesyldifosfátu

  • Meziprodukt polyisoprenoidů
    • Dolichol
    • Ubichinon
  • Kondenzace 3 molekul isopentenylpyrofostátu na farnesylpyrofosfát

Dimerizace na skvalen

  • Z NADPH a H+ vznikne NADP+
  • Uvolní se 2 fosfátové zbytky
  • Má 30 C atomů
    • Ze 6-ti jednotek isoprenu vzniká skvalen
  • 2 molekuly farnesylpyrofosfátu kondensují pyrofosfátovými konci
    • Nejprve odstraněn pyrofosfát
    • Vznikne preskvalenpyrofosfát
    • Poté následuje redukce s NADPH a je odstraněn zbývající pyrofosfátový zbytek

Cyklizace skvalenu

  • Spotřeba 1 O2 + NADPH a vznikne 1 H2O + NADP
  • Monooxygenáza - cytochrom P-450
  • Skvalen C[30]H[50] je isoprenoid
  • Vytvoří se epoxid na první dvojné vazbě
  • Kyslík se později objeví v hydroxylové skupině na uhlíku v poloze 3
  • Poté se epoxidový kruh otevře protonem a karbonylový kation se cyklizuje
  • Při této cyklizaci se přesmyknou dvě methylové skupiny.

Vznik lanosterolu



Tvorba cholesterolu = 3-hydroxy-5, 6-cholestenu

  • Steroid = deriváty cyklopentanperhydrofenanthrenu
  • Na membránách endoplazmatického retikula a zahrnuje změnu ve steroidním jádře a postranním řetězci
  • Odstranění 3 CH3
  • Přesuny 2-ných vazeb
  • Meziprodukty reakcí probíhajících od skvalenu k cholesterolu
    • Vázány na "proteinový nosič skvalenu a sterolu"
    • Váže steroly a jiné nerozpustné lipidy
    • Umožňuje jim reagovat ve vodném buněčném prostředí

Krátkodobá regulace syntézy cholesterolu

Glukagon

  • Aktivátorem cAMP-dependentní proteinkinázy
    • Reverzibilí fosforylace HMG-CoA-reduktázy = inaktivace [8]

Inzulín

Dlouhodobá regulace

Hladina cholesterolu v buňce

SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein

  • Transkripční faktor určující rychlost syntézy reduktázové mRNA pro HMG-CoA

Translace mRNA pro HMG-CoA

  • Inhibována
    • Nesteroidními metabolity odvozenými od mevalonátu
    • cholesterolem z potravy [8]

Proteolýza HMG-CoA reduktasy

Cholesterol v hepatocytu

  • V rovnovážném stavu udržovana hladina:
O úroveň výše

Poslední aktualizace: 16. 6. 2019 2:53:05