Biosyntéza purinů
Tkáně u savců
- Játra
- Hlavním místem biosyntézy purinových nukleotidů játra
- Mozek
- částečně potřebuje exogenní puriny
- Erytrocyty a polymorfonukleáry
- Nedovedou tvořit PRPP vůbec
- lymfocyty
- Je tvoří v malé míře
De novo syntéza IMP potřebuje:
- Energii 6 mol ekvivalentu ATP
- Glycin
- glutamin
- Methenyl-FH4
- Aspartát [5]
Synthesa IMP
- Vychází z ribosa-5´-fosfátu
- Fosforyluje se na 5´-fosforibosyl-1´-difosfát (PRPP)
- Hlavním faktorem, který řídí synthesu purinových nukleotidů, je dostupnost PRPP [1]
- PRPP je také meziprodukt při syntéze NAD+ a NADP+ a pyrimidinnukleotidů
- PRPP reaguje s glutaminem
- Za vzniku 5-fosforibosyl-1-aminu
- Přes řadu intermediátů postupně základ purinového jádra
- Přibíráním atomů C, N a H z glycinu, N5,N10-methylentetrahydrofolátu, aspartátu a N10-formylfolátu
- Vzniká tak inosinmonofosfát (IMP)
- Přeměnit přes další intermediáty na:
- Adenosinmonofosfát (AMP)
- Guanosinmonofosfát (GMP) [1]
- Katabolizován přes inosin [5]
Vznik AMP z IMP
- IMP reaguje s aspartátem
- Za přítomnosti adenylsukcinátsynthetasy
- Spotřebuje se molekula GTP
- Uvolní se molekula vody
- Vzniklý adenylsukcinát
- účinkem adenylsukcinasy (adenylsukcinátlyasy)
- Odštěpuje molekulu fumarátu
- Vzniká AMP
AMP na ADP a ATP
- AMP se fosforyluje nespecifickými kinázami
- Na ADP
- Posléze na ATP [1]
Z IMP na GMP
- IMP se účinkem IMP-dehydrogenázy
- Kofaktorem je NAD+
- Oxiduje na xanthosinmonofosfát (XMP)
- XMP reaguje s glutaminem
- Za spotřeby ATP
- Vzniká GMP
- Z glutaminu vzniká glutamát
Z GMP na GDP a GTP
- Prostou fosforylací [1]
Synthesa purinových deoxyribonukleotidů z ribonukleotidů
- Redukcí D-ribosy na 2. uhlíku ribonukleosiddifosfátu (např. ADP)
- Vzniká 2´-deoxyribonukleosiddifosfát (dADP)
- Katalysují ribonukleotidreduktázy využívající
- NADPH
- Thioredoxin
- DNTP
- Vzniká fosforylací dNDP nespecifickými kinázami
- Thioredoxinreduktáza
- Obsahuje v aktivním centru selenocystein [1]
De novo syntéza Purinů
Nutné substráty:
- kyselina listová
- 10-formyl-tetrahydrofolát (10F-THF)
- Vitamin B12 [5]
- 5-fosforibosyl-1-difosfát (PRPP)
- glutamin (Gln)
- Glycin (Gly)
- Aspartát (Asp)
- CO2 [14]
- U rosltin stejné potřeby jako u živočichů [14]
Funkce listové kyseliny
- Může předávat sloučeninám jednouhlíkové jednotky (methyl-, methylen-)
- K tomu musí být převedena na tetrahydroderiváty (FH4)
- N5-methyl-tetrahydrofolát
- N5-tetrahydrofolát
- N10-methylen-tetrahydrofolát
- N5-methyliden-tetrahydrofolát
- Předává svoji CH3- skupinu na homocystein za vzniku methioninu
- Reakci katalyzuje homocystein-methyltransferasa
- Jako kofaktor potřebuje vitamin B12 [5]
- Methionin reakcí s ATP
- Poskytuje aktivní S-adenosylmethionin
- Je donorem methylové skupiny [5]
Antifoláty
- Léků blokující syntézu tetrahydrofolátů [5]
Chemoterapeutika na bazi p-aminobenzoové kyseliny (PABA)
- Sulfonamidy (sulfanilamid)
- Vede k inkorporaci sulfonamidu do tvořené molekuly folátu na místo PABA
- Vzniklý folátový analog nemá účinky skutečné listové kyseliny
- Dochází k zástavě růstu bakterií
- Člověku, který listovou kyselinu přijímá v potravě jako vitamin
- Nemůže ji syntetizovat z PABA
- Sulfonamidy neškodí [5]
Metotrexát
- Inhibitorem dihydrofolátreduktázy (mění FH2 na FH4)
- Jak u bakterií tak u člověka
- Proto metotrexát nemůže být využit jako antibiotikum
- Nejvíce x buňky s výraznou proliferační aktivitou (maximální syntéza DNA "de novo")
- Buňky nádorové
- Buňky kostní dřeně aj.
- Antidotum
- Formyltetrahydrofolát (leukovorin)
- Produkt jehož syntézu metotrexát inhiboval [5]
