Melatonin - Circadin, Agomelatin

Agomelatin

• Nové antidepresivum
• Látka s velkou afinitou k receptorům MT1, MT2 a MT3
• S antagonistickou aktivitou k serotoninovým receptorům 5-HT2C [1]

Literatura:

Circadin

• Contains the active substance melatonin
• Prolonged-release tablets (2 mg) over a few hours

Indikace

• Short-term treatment (up to 13 weeks) of primary insomnia (poor quality of sleep) in patients aged 55 years or over
• Insomnia does not have any identified cause, including any medical, mental or environmental cause
• One tablet a day
• 1-2h před spaním a po jídle

Děti

• Not recommended for use in children and adolescents below age 18 due to insufficient data on safety and efficacy. [2]

Těhotné a kojící

• No clinical data on exposed pregnancies are available
• Endogenous melatonin was measured in human breast milk thus exogenous melatonin is probably secreted into human milk
• Therefore, breast-feeding is not recommended in women under treatment with melatonin. [2]

Mechanismus účinku

• melatonin, is a naturally occurring hormone produced by pineal gland
• Older people may produce less melatonin, leading to the development of insomnia
• Tablets release melatonin slowly over a few hours, they mimic the natural production of melatonin in the body
• Receptor Agonists, ATC code: N05CH01
• Structurally related to serotonin
• melatonin secretion increases soon after the onset of darkness, peaks at 2-4 am and diminishes during the second half of the night [2]
• Associated with the control of circadian rhythms and entrainment to the light-dark cycle [2]
• Associated with a hypnotic effect and increased propensity for sleep.
• Activity of melatonin at the MT1, MT2 and MT3 receptors is believed to contribute to its sleep-promoting properties, as these receptors (mainly MT1 and MT 2) are involved in the regulation of circadian rhythms and sleep regulation. [2]

Absorpce

• P.o. is complete in adults
• May be decreased by up to 50% in the elderly
• Kinetics of melatonin are linear over the range of 2-8 mg.
• Bioavailability is in the order of 15%
• Significant first pass effect with an estimated first pass metabolism of 85%
• Tmax occurs after 3 hours in a fed state
• The rate of melatonin absorption and Cmax following Circadin 2 mg oral administration is affected by food
• Presence of food delayed the absorption of the melatonin
• (Tmax=3.0 h versus Tmax=0.75 h)
• Food lower peak plasma concentration in the fed state
• (Cmax=1020pg/ml versus Cmax=1176 pg/ml)

Distribuce

• In vitro plasma protein binding of melatonin is approximately 60%
• Mainly bound to albumin, alpha1-acid glycoprotein and high density lipoprotein

Metabolismus

• Isoenzymes CYP1A1, CYP1A2 and possibly CYP2C19 of the cytochrome P450 system are involved in melatonin metabolism
• Principal metabolite is 6-sulphatoxy-melatonin (6-S-MT)
• Inactive
• Excretion of the metabolite is completed within 12 hours after ingestion.
• Terminal half life (t1) is 3.5-4 hours
• Renal excretion of metabolites
• 89% as sulphated and glucoronide conjugates of 6-hydroxymelatonin
• 2% is excreted as melatonin (unchanged drug)
• A 3-4-fold increase in Cmax is apparent for women compared to men
• A five-fold variability in Cmax between different members of the same sex has also been observed
• Higher AUC and Cmax levels have been reported in older subjects compared to younger subjects, reflecting the lower metabolism of melatonin in the elderly.
• Cmax levels around 500 pg/ml in adults (18-45)
• 1200 pg/ml in elderly (55-69)

• AUC levels around 3,000 pg*h/mL in adults
• 5,000 pg*h/mL in the elderly.

Renální selhání

• No accumulation of melatonin after repeated dosing
• Short half-life of melatonin in humans.

Jaterní selhání

• Results in higher endogenous melatonin levels.
• With cirrhosis were significantly increased during daylight hours
• Significantly decreased total excretion of 6-sulfatoxymelatonin compared with controls.

Efektivita

• 32% of the patients taking Circadin (86 out of 265) reported a significant improvement in symptoms after three weeks, compared with 19% of those taking placebo (51 out of 272) [1]
• Circadin was more effective than placebo for at least 13 weeks [1]
• No modifications of sleep architecture
• No effect on REM sleep duration by Circadin
• Modifications in diurnal functioning did not occur with Circadin 2 mg.
• Morning alertness was 47% in the Circadin group as compared to 27% in the placebo group
• Quality of sleep and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo
• No increase in withdrawal symptoms
• Morning alertness was 26% in the Circadin group as compared to 15% in the placebo group
• Circadin shortened patients’ reported sleep latency by 24.3 minutes vs 12.9 minutes with placebo [2]

Interakce

Melatonin indukuje

• CYP3A in vitro at supra-therapeutic concentrations
• Metabolism is mainly mediated by CYP1A enzymes

Melatonin je zvyšován

• fluvoxamine
• Increases melatonin levels (by 17-fold higher AUC and a 12-fold higher serum Cmax) by inhibiting its metabolism by hepatic cytochrome P450 (CYP) isozymes CYP1A2 and CYP2C19
• The combination should be avoided.
• 5- or 8-methoxypsoralen (5 and 8-MOP)
• Increases melatonin levels by inhibiting its metabolism.
• cimetidine
• CYP2D inhibitor increases plasma melatonin levels
• oestrogens
• Increase melatonin levels by inhibiting its metabolism by CYP1A1 and CYP1A2.
• quinolones
• CYP1A2 inhibitors

Melatonin je snižován

• Due to induction of CYP1A2
• cigarette smoking
• carbamazepine
• rifampicin

Snížení účinků melatoninu

• adrenergic agonists/antagonists
• alcohol
• Alcohol should not be taken with Circadin, because it reduces the effectiveness of Circadin on sleep.

Zesílení účinků

• Opiate agonists/antagonists
• Antidepressant medicinal products
• Prostaglandin inhibitors
• Benzodiazepines
• Circadin may enhance the sedative properties of benzodiazepines
• Zaleplon
• Zolpidem
• Zopiclone
• Circadin and zolpidem 1 h following co-dosing
• Increased impairment of attention
• Zhoršená memory and co-ordination compared to zolpidem alone.
• tryptophan
• Thioridazine and imipramine
• No clinically significant pharmacokinetic interactions were found
• Circadin co-administration resulted in increased feelings of tranquility and difficulty in performing tasks compared to imipramine alone, and increased feelings of “muzzy-headedness” compared to thioridazine alone.

NÚ

• Are not common
• Between 1 and 10 patients in 1,000
• Irritability, nervousness, restlessness, insomnia, abnormal dreams, anxiety, migraine, lethargy, psychomotor hyperactivity, dizziness, somnolence, hypertension, abdominal pain, dyspepsia, mouth ulcers, dry mouth, hyperbilirubinaemia, dermatitis, night sweats, pruritus, rash, dry skin, pain in the extremities, symptoms of the menopause, asthenia, chest pain, glycosuria, proteinuria, abnormal liver function tests and increased weight,...

• Circadin can cause drowsiness
• Used with caution if this could pose a risk to safety, including in people who need to drive or use machines
• Patients should avoid alcohol before, during and after taking Circadin

• Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the LAPP lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine. [2]

Předávkování

• No case of overdose has been reported
• Administered at 5 mg daily doses in clinical trials over 12 months without significantly changing the nature of the adverse reactions reported.
• Daily doses of up to 300 mg of melatonin without causing clinically significant adverse reactions have been reported in the literature.
• If overdose occurs, drowsiness is to be expected
• Clearance of the active substance is expected within 12 hours after ingestion. -No special treatment is required. [2]

Literatura:

Melatonin (N-acetyl-5methoxy-tryptamin)

Syntéza melatoninu

• Rytmus sekrece melatoninu ze suprachiasmatických jader hypotalamu (SCN)
• Neurony SCN vlastní schopnost generovat cirkadiánní rytmus a jsou aktivní při světlé periodě dne (v době světla). Rytmus generovaný SCN je zpřesňován na 24 h vnějšími faktory, z nichž je nejdůležitější střídání světla a tmy
• Díky spontánní aktivitě SCN si melatonin udržuje přibližně 24hodinový cyklus i v trvale tmavém prostředí.
• Informace o osvitu je přenášena do SCN retino-hypotalamickým traktem
• I mírná expozice světlu v průběhu noci přerušuje sekreci melatoninu.
• Dráha informace ze SCN do glandula pinealis, vede nejdříve do paraventrikulárních hypotalamických jader, odtud descendentně do krční míchy, kde jsou synapse s pregangliovými buňkami sympatického ganglion cervicale superius
• Vysoké léze krční míchy s kvadruplegií vedou k vymizení nočního sekrečního vrcholu melatoninu při zachovaném rytmu sekrece kortizolu.
• Neurony z tohoto ganglia projikují do glandula pinealis a působí na její buňky noradrenalinovými synapsemi. [1]

• Syntéza melatoninu je iniciovaná vazbou noradrenalinu na adrenergní beta1 receptory.
• Noční sekreci melatoninu potlačují beta1 adrenergní blokátory a alfa2 blokátor klonidin.
• Naopak syntézu melatoninu povzbuzují látky, které zvyšují množství katecholaminů v synaptické štěrbině, jako jsou inhibitory MAO a tricyklická antidepresiva.
• Aktivace adenylát cyklázy, vzestup cAMP a de novo syntéza serotonin-N-acetyl transferázy.
• Zároveň je indukována transkripce supresorů, které noční produkci melatoninu ukončují.
• Messengerové RNA kódující tyto enzymy jsou exprimovány s rytmem den/noc v glandula pinealis.
• Z tryptofanu vzniká hydroxylací a následnou dekarboxylací serotonin
• Tvorba melatoninu je závislá na dostupnosti tryptofanu.
• Vitamin B6, který je koenzymem při dekarboxylaci tryptofanu, může u dětí tvorbu melatoninu stimulovat.
• Serotonin-N-acetyl transferáza (limitující enzym syntézy melatoninu)
• Pak hydroxyindol-O metyl transferáza [1]

Plazmatické hladiny melatoninu

• Velkou interindividuální, ale velmi nízkou intraindividuální variabilitu

• Vysoce rozpustný ve vodě i v tucích
• Ze 70 % vázán na albumin
• Cirkulující ke všem tělesným tkáním
• Přestupuje hemato-encefalickou bariéru
• Dle PET studií po i.v. v mozku svého maxima za 6–8 minut
• Degradován v játrech
• Jen minimální množství se vyloučí močí v nezměněné formě [1]

Symptomy po odstranění glandula pinealis:

• Hemikranie
• Periorbitální cefalgie s nebo bez aktivace sympatiku
• Poruchy vizu
• Odpolední spavost,
• Poruchy nálady
• Konvulze [1]

Působení melatoninu

• Rec. MT1 a MT2
• Svázané s G proteinem
• MT1 tlumí aktivitu neuronů v SCN.
• Rec. MT3
• Je enzym (chinon reduktáza 2)
• Význam není jasný [1]

• Předává celému organizmu informaci, že je noc
• Je stabilizátorem biologických rytmů
• Posiluje noční pokles centrální teploty
• Facilituje spánek
• Zprostředkován periferní vazodilatací
• Stimulací melatoninových receptorů v periferních cévách. (Rozšíření periferních cév provází všechny terapeutické hypnogenní postupy včetně behaviorálních.)
• Nepřímé důkazy, že melatonin ovlivňuje rytmus sekrece kortizolu [1]

Délka sekrece

• Reflektuje roční období
• Celotělovým sezónním signálem [1]

Melatonin jako antioxidant

• Silnější než vitamin E
• Přímo likviduje vysoce hydroxylové radikály a ostatní radikály s kyslíkem.
• Zvyšuje hladiny několika antioxidačních enzymů
• Superoxid dismutázy
• Glutation peroxidázy
• Glutation reduktázy
• Současně inhibuje prooxidační enzym
• Syntetázu oxidu dusnatého [1]

Onemocnění

• Germinomy oblasti glandula pinealis
• Zcela utlumují sekreci melatoninu
• Sekreční profil podle své histologické struktury
• Tumory pineálního parenchymu
• Ztráta cirkadiánního kolísání sekrece melatoninu
• Vzácně přehnaná sekrece
• Hypotalamické tumory zasahujících do SCN
• Ischemické a hemoragické CMP
• Omezují podle několika pozorování noční sekreci melatoninu
• Fatální familiární insomnie
• Postupně mizí cirkadiánní rytmus sekrece melatoninu
• Rettův a Angelmannův syndrom
• Je časté zpoždění sekrece melatoninu
• Smith-Magenisův syndrom
• Rytmus melatoninu kompletně inverzní
• Inverze spánku
• Možno ovlivnit
• Podáváním beta blokátorů ve dne
• Podání melatoninu s řízeným uvolňováním večer
• Shy Dragerův syndromu a
• Idiopatická ortostatická hypotenze
• Zřejmě v souvislosti s x sympatiku sekrece melatoninu omezená nebo zcela chybí
• Chronické ischemické choroby srdeční a akutní IM
• Snížené noční hladiny melatoninu [1]

Benefity

• Chronicky dialyzovaní
• melatoninem potlačen oxidativní stres vyvolaný železem a erytropoetinem podávanými proti anemii [1]

• Hypretenze
• Večerní dávka melatoninu (2,5 mg) po dobu 3 týdnů snižovala systolický a diastolický krevní tlak u neléčených hypertoniků [1]

• Nádorová onemocnění prevence
• Silný cirkadiánní rytmus má významnou ochrannou úlohu proti nádorovým onemocněním [1]

• Chemoterapie
• Adjuvantní aplikace melatoninu podpořila délku přežití i kvalitu života [1]

• X chování v REM spánku – RBD
• Alternativou léčby
• Lékem první volby je klonazepam
• Melatonin tlumí při RBD jak snovou, tak motorickou produkci v REM spánku [1]

• Adaptace po změně časových pásem
• Neretard. melatonin ef. hypnogenní asi 2 hodiny po p.o.
• S dobrým efektem u osob, které mají 24 hodinový rytmus, který je ale posunut do pozdější doby proti konvenčnímu/žádanému načasování (syndromu zpožděné fáze spánku [1]

• Poruchy cirkadiánního rytmu
• Melatonin v krvi a ve slinách je nepochybně dobrý marker cirkadiánního biologického rytmu. [1]

• Slepci
• Většinou vyvine tzv. volně běžící rytmus, který má periodu lehce delší než 24 hod odpovídající spontánnímu rytmu pacemakeru v SCM
• U některých nevidomých část zrakových funkcí zajištující potlačení sekrece melatoninu osvitem zachována
• Extraokulární vnímání světla nebylo však prokázáno
• Trvalá aplikace melatoninu ve večerní době u většiny nemocných zajistí stabilizaci 24hodinového rytmu a noční načasování spánku [1]

• Intolerance směnného režimu
• Zkušenosti s melatoninem také příznivé
• Pomáhá k návratu do správného režimu po nočních směnách
• K indukci odpoledního spánku před noční směnou [1]

• Insomnie
• Zkrátil latenci usnutí o 4,0 min.
• Zvýšil efektivitu spánku o 2,2 %
• Prodloužil celkové trvání spánku o 12,8 min
• Neovlivňuje architekturu nočního spánku
• Doporučená perorální dávka pro iniciaci spánku je 0,1–0,3 mg v době uléhání.
• Zdá se, že děti jsou na melatonin senzitivnější než dospělí [1]

Stanovení melatoninu

• Opakovat nejdéle po hodinách
• Hodnocení ze slin vyžaduje buzení nemocného, ale pokud není nemocný osvětlen, není křivka významně změněna
• Z moči metabolit melatoninu 6-sulfatoxymelatonin
• Asi 2hodinové zpoždění
• Marker pozice endogenního času se používá začátek sekrece melatoninu po setmění (dim light melatonin onset)
• Konec sekrece
• Plocha pod křivkou [1]

• Akrofáze melatoninu
• U člověka s normálním cirkadiánním rytmem mezi 3.–5. hodinou
• Začátek a konec biologické noci je v zimě a v létě různý [1]

• Aplikace melatoninu
• Přibližně v období 6 hodin před začátkem biologické noci až 4 hodiny po jejím začátku vede k předsunutí biologické noci, doby usínání a předsunutí i endogenního rytmu melatoninu.
• Aplikace melatoninu v období sestupné fáze křivky plazmatického melatoninu biologickou noc prodlužuje, ale tento efekt nebyl tak spolehlivě dokázán [1]

Farmaka

PR-melatonin

• S prodlouženým uvolňováním
• Na rozdíl od neretardovaného exogenního melatoninu podobný průběh plazmatické hladiny jako přirozená noční sekrece
• PR-melatonin v dávce 2 mg 1–2 hodiny před ulehnutím po dobu 3 týdnů zlepšil u nemocných s chronickou primární insomnií nad 55 let subjektivní kvalitu spánku, ranní pozornost, latenci usnutí a kvalitu života
• Po jeho vysazení nebyly zaznamenány abstinenční příznaky [1]

Ramelteon

• První analog melatoninu
• Specifický agonista receptorů MT1 a MT2
• Schválen FDA pro léčení v USA pro léčení insomnie s poruchou usínání
• Nezlepšoval kvalitu spánku a výkonnost následujícího dne dle subjektivního hodnocení pacientem [1]

Bezpečnost melatoninu

• Jsou ale reference o více než 10letém používání bez nežádoucích účinků
• Pochybnosti o nezávadnosti podávání melatoninu v nepravidelnou dobu (ad hoc) pro možnost rozkolísání cirkadiánního systému
• Laboratorní zvířata, která dostávala dlouhodobě melatonin v pravidelnou dobu, dosáhla delšího dožití
• Pevnějším cirkadiánním rytmem [1]

• Neretardovaný melatonin
• Je v mnoha zemích k dispozici jako potravinový doplněk
• Není databáze nežádoucích účinků, ale obecně je snášení velmi dobré
• K nízkým dávkám se vybízí v dětském věku. [1]

Literatura: