MUDr. Dana Maňasková


Vyhledávání na medicinman.cz
 

Parathormon

Synonyma

  • Intaktní parathormon
  • Paratyrin - Oficiální název
  • Bioaktivní PTH
  • PTH (1-84)
  • Hormon příštítných tělísek - Paratyroidní hormon

Lokalizace

  • Produkován hlavními buňkami příštítných tělísek

Transkripce PTH

  • Gen PTH je lokalizován na krátkém raménku 11. chromozomu

Regulace transkripce PTH


Inhibována

1alfa,25(OH)2D

  • Binds to the VDR receptor
    • Liganded VDR, in association with the retinoic acid X receptor (RXR)
      • Binds to a vitamin D response element within the promoter region of the PTH gene [4]

Stimulována

Nedostatkem 1alfa,25(OH)2D concentrations

  • Contribute to sekundární hyperparathyreoze [4]

Nižší VDR concentrations / citlivost within the parathyroid gland

  • Contribute to sekundární hyperparathyreoze [4]




Syntéza PTH

Posttranskripční procesy

  • After transcription, nascent RNA in the nucleus:
    • 5'-methyl capping
    • Splicing
    • Cleavage
    • Polyadenylation [4]

Export from the nucleus

  • MRNA transcripts interact with RNA-binding proteins
    • Influence RNA half-life and stability within the cell
    • Interact with sequence-specific elements - ARE bound to ARE-binding proteins(AREs):
      • Denine--rich elements
      • Uridine-rich elements [4]
    • Regulate the rate at which mRNAs are translated or degraded
      • Stabilizing or destabilizing ARE-binding proteins [4]
        • Ratio determines a half-life of the mRNA [4]
  • Destabilized mRNA
    • Deadenylation
    • Decapping
    • Degradation in exosomes or P-bodies = GW bodies [4]

AREs

  • Class I AREs
    • Several copies of the AUUUA motif dispersed within U-rich regions
  • Class II AREs
    • At least two overlapping UUAUUUA(U/A) nonamers
  • Class III AREs
    • Less well-defined
    • Generally do not contain an AUUUA sequence [4]

KSRP

  • MRNA-destabilizing ARE-BP for mRNA-encoding PTH
  • Active in its dephosphorylated state
  • Dephosphorylation of KSRP
    • Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, NIMA-interacting-1 (Pin1), a peptidyl-prolyl isomerase
      • Pin1 binds to KSRP and prevents the phosphorylation of KSRP at serine residue
    • Reduced in chronic kidney dysfunction
      • Less dephosphorylated (active) KSRP is available
        • Higher ratio of stabilizing ARE-BP, AUF1
          • MRNA-encoding PTH is degraded to a lesser extent
            • Higher intracellular mRNA levels
              • More PTH synthesis
                • Secondary hyperparathyroidism [4]
  • Nonphosphorylated KSRP is active
    • Enhances degradation of mRNA-encoding PTH [4]
  • Regulated by changes in sCa2+ and phosphate [4]

AUF1

  • Increases mRNA half-life
  • Regulated by changes in sCa2+ and phosphate
  • Pin1 interacts with AUF1
    • Stabilizes mRNA-encoding GMCSF and TGFB [4]

Inhibition of Pin1 activity

  • Or knockdown of Pin1 expression
  • Increases mRNA-encoding PTH by inhibiting degradation
  • Pin1 null mice
    • Increased levels of PTH in the parathyroid gland
    • Increased circulating serum PTH concentrations
    • Without changes in sCa2+ and phosphate levels [4]
  • Reduced Pin1 activity correlates with:
    • Increased levels of mRNA-encoding PTH in the PT glands of rats fed a low Ca diet
    • Rats with renal failure
    • Less nonphosphorylated KSRP is available to bind to the ARE in the 3'-UTR of mRNA-encoding PTH [4]

Overexpression of Pin1

  • Reduces mRNA-encoding PTH by accelerating its decay [4]




Translace

  • Stabilized mRNA undergoes translation in ribosomes [4]
  • Synthesized as a 115- amino acid polypeptide pre-pro-PTH

Posttranslační úpravy

  • In endoplasmic reticulum

Preproparathormon - pre-pro-PTH

  • Cleaved within parathyroid cells
    • At the N-terminal portion first [4]

Proparathormon - pro-PTH

  • 90 amino acids [4]

Parathormon - PTH

  • Lineární polypeptid
  • 84 AMK
  • Major storage
  • Syntesis less than one hour
  • The C-terminal portion of PTH
    • Essential for the PTH secretory process [4]

Frangmenty PTH

  • HPTH-(1-34)
    • Crystallizes as a slightly bent, long helical dimer
    • Likely bioactive conformation [4]


Zvýšená syntéza PTH

  • SCa2+ concentrations decrease
    • Levels of mRNA-encoding PTH increase
      • Not due to changes in PTH gene transcription
    • Regulated by proteins that bind elements
      • Within the 3'-untranslated region
      • Increase mRNA stability [4]

Funkce

Kosti (a zuby)

  • Intermittent
    • Administration of human PTH increases bone mass in humans and rats [13]
  • Continuously high concentrations
    • Reduce bone mineral density [13]

Resorpce

  • Osteoclasts do not have a receptor for PTH
  • PTH binds to osteoblasts
    • Increase their expression of RANKL
    • Inhibits their secretion of Osteoprotegerin (OPG)
      • Free OPG competitively binds to RANKL as a decoy receptor
      • Preventing RANKL from interacting with RANK, a receptor for RANKL
      • Binding of RANKL to RANK
        • Facilitated by the decreased amount of OPG available [4]
      • Stimulates osteoclast precursors to fuse, forming new osteoclasts
      • Ultimately enhances bone resorption [4]

Déletrvající účinek parathormonu

  • Kost řídne
  • Aktivují se zároveň osteoblastické pochody k udržení hutnosti kostí
  • Resorpce ale převládá nad novotvorbou [1]

Sclerostin

  • Inversely related to PTH

Ledviny

  • Cca 250 mmol of calcium ions are filtered into the glomerular filtrate per day
    • Cca 245 mmol/d is reabsorbed from the tubular fluid
      • 60-70% in the proximal tubule [4]
        • Except in the thin segment of the loop of Henle [4]
    • Cca 5 mmol/d to be excreted in the urine [4]
  • PTH influences the reabsorption in:
    • The distal tubules
    • The renal collecting ducts [4]
  • More important effect of PTH on the kidney
    • Inhibition of the reabsorption of phosphate (HPO42-) from the tubular fluid
      • Decrease in the plasma phosphate concentration of the blood plasma [4]
        • Increases the amount of calcium that is ionized [4]
  • Phosphate ions form water-insoluble salts with calcium [4]
  • Up-regulates 25-hydroxyvitamin D3 1-alpha-hydroxylase in proximal tubules [4]
  • Stimulation of the conversion of 25-hydroxy vitamin D into 1,25-dihydroxy vitamin D (calcitriol)
    • Released into the circulation
    • Active hormone
      • Stimulates calcium uptake from the intestine [4]
      • Stim. reabsorption of Ca2+ in the distal nephron [4]

Střevo

  • Zvýšenou absorpci jak vápníku, tak fosfátů ze střev vlivem vit. D via calbindin
    • Aktivován v ledvinách po stimulaci PTH

Vlasy

  • PTH is a hair cycle stimulator
    • Promise in treating various forms of alopecia
      • Although its short half-life limits its clinical use [7]
  • PTH agonists and antagonists
    • Have been shown to improve hair growth after chemotherapy
    • Rapid clearance and systemic side-effects complicate their usage [17]

PTH-CBD

  • PTH analog
  • Binds collagen
  • Prolonging retention in skin [7]
  • Significant proportion of animals had reduced hair loss [7]
  • Fusion protein of PTH and a bacterial collagen-binding domain (CBD)
  • Targeted delivery to and retention in the skin collagen
  • In all the treated animals
    • Rapid (1-4 days) increase in hair growth
    • Sustained effects observed over a 2-month period
  • Histological
    • Massive stimulation of anagen VI hair follicles
    • Despite an ongoing immune response
  • Ideal in conjunction with a mild immune suppressant, such as hydrocortisone cream [14]

Regulace fosfatémie

  • PTH reduces the reabsorption of phosphate from the proximal tubule of the kidney
    • More phosphate is excreted through the urine
  • PTH enhances the uptake of phosphate into the blood from:
    • The intestine
      • Absorption of phosphate is not as dependent on vitamin D [4]
    • Bones
      • Slightly more calcium than phosphate is released [4]
  • Result of PTH release is:
    • A small net drop in the serum concentration of phosphate [4]
    • Při chronickém selhání ledvin
      • Dieta s restrikcí fosfátů, iontoměniče

Sekrece PTH

  • V buňkách není uložen v zásobách
  • Několikrát za hodinu se obnovuje
  • Determined chiefly by serum ionized calcium concentration
    • Through negative feedback

Formy PTH secernované do krve

  • Hypocalcemia
    • Intracellular degradation of PTH decreases
    • Mostly PTH 1-84 is secreted
  • Hypercalcemia
    • Mostly biologically inactive carboxyl-terminal fragments of PTH are secreted
      • Long, amino-terminally cleaved species
        • PTH 7-84
          • Possess several biological activities
  • Normocalcemic conditions
    • PTH 1-84 constitutes 20 % of total circulating PTH molecules
    • Hypocalcemic conditions
      • Proportion increases to 33 % [4]
    • Hypercalcemiea
      • Proportion decreases to 4 % [4]


Mechanismus sekrece PTH

  • By exocytosis
    • Within seconds after induction of hypocalcemia
    • Calcium regulates
      • Release
      • Synthesis
      • Degradation of PTH

Aktivace CaSR within the chief cell in parathyroid gland

  • High concentrations of extracellular calcium
  • Extracellular Ca2+ binds to the CaSR
  • Conformational changes within the receptor
  • Heterotrimeric G protein subunits recruited to the receptor
    • Gia
    • Gq alfa
      • Aktivace phospholipase C [4]
        • Hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2)
          • IP3 - inositol 1,4,5-trisphosphate
            • Mobilizes intracellular Ca2+ stores by binding to its cognate receptor
              • Release of calcium from intracellular stores into the cytoplasmic space
                • Activation of PKC [4]
                • inhibits the fusion of vesicles with granules of preformed PTH with the membrane of the parathyroid cell
                  • inhibits release of PTH [4]
          • Diacylglycerol (DAG)
        • Activation of phophatidylinositol 4-kinase
          • Replenishes phosphatidylinositol-4,5,-bisphosphate [4]
      • Inhibit adenylate cyclase activity
        • Pokles intracellular cyclic AMP [4]
      • MAPK
        • Increases in MEK and ERK, JNK kinases
          • Regulate cellular growth
      • PLA2
        • Production of arachidonic acid [4]
  • CaSR bind to filamin A
    • Intracellular scaffolding proteins
    • Create a scaffold for organization of:
      • Gq alpha
      • Rho guanine nucleotide exchange factor
      • Rho signaling pathways [4]
    • Filamin A protects the CaSR from degradation
    • Silencing filamin A expression with siRNAs
      • Inhibits CaSR signaling [4]



CaSR in the parathyroid gland - rychlé změny sekrece PTH

Stavba CaSR

  • Large extracellular domain
    • Cca 600 amino acids
  • Seven-pass transmembrane domain
  • Intracellular carboxyl-terminal domain
    • Several phosphorylation sites [4]
  • Receptor binds Ca2+ in its extracellular domain
    • Most likely as a dimer in the so-called “Venus flytrap” configuration [4]
  • CaSR dimer from D23 to I528
    • Perfect twofold symmetry similar to that of the glutamate receptor [4]

Calcium-sensing receptors v dlaších tkáních

  • Located on parathyroid cells
  • Activated when [Ca2+] is elevated
  • The G-protein coupled calcium receptors bind extracellular calcium
  • Found on the surface on a wide variety of cells distributed in:
    • The brain
    • Heart
    • Skin
    • Stomach
    • C cells
    • Other tissues
    • Ledviny
        • Regulating Ca2+ reabsorption in the thick ascending limb of the loop of Henle [4]

CaSR v ledvinách

  • Thick ascending limb of the loop of Henle (TAL)
  • Direct determinant of blood calcium concentration
  • Independent of PTH
  • Modulates renal tubular calcium transport in the TAL
    • Via the permeability of the paracellular pathway [15]
  • Chronic inhibition of CaSR
    • Selectively increased:
      • Renal tubular calcium absorption
      • Blood calcium concentration
      • Independent of PTH secretion change
      • Without altering intestinal calcium absorption
      • Increase did not result from release of bone calcium [15]

CaSR inhibitors:

  • Increased:
    • calcium reabsorption
    • Paracellular pathway permeability [15]
  • Did not change NaCl reabsorption
    • New specific treatment for primary hypoparathyroidism [15]

CaSR binds - modulace fce

  • Several metals
  • Amino acids
  • Antibiotics
  • Organic compounds
  • phenylalanine
  • Neomycin [4]
  • L-amino acids with aromatic side chains
    • Sensitize it to the effects of agonists such as Ca2+
    • “calcimimetic” agents potentiate the CaSR to subthreshold concentrations of Ca2+ [4]















Stimulace sekrece PTH


Decreased serum [Ca2+]

  • Retards the rate of degradation of PTH within the parathyroid gland
    • Making more PTH available for release
  • Increases cell division in the parathyroid gland
    • V.s. via CaSR

Induction of abrupt and sustained hypocalcemia

  • Plasma concentrations of PTH
    • Increase within 1 minute
    • Peak at 4 to 10 minutes
    • Decline gradually to cca 60% of the maximum at 60 minutes
      • Despite ongoing and constant hypocalcemia [4]

Abrupt restoration of normocalcemia

  • PTH decrease with an apparent half-life of cca 3 minutes

Mild decreases in serum [Mg2+]

  • Doplňování hořčíku chrání kosti
  • Stimulates the resorptive activity PTH has on the kidneys
      • Větší ztráty fosfátů a menší ztráty vápníku ? Prohloubení únavy? Vyšší riziko P-Ca nefrolithiazy v ledvinách ?
  • Increase in serum phosphate
    • Forming calcium phosphate
      • Reduces stimulation of Ca-sensitive receptors (CaSr)
        • Vede k vyšší sekreci PTH [4]
        • CaSr nereagují na calcium phosphate [4]


Nedostatek vit. D

Snižuje transkripci CaSR

  • Vitamin D response elements
    • In the two promoter regions (P1 and P2) upstream of the transcription start sites of the CaSR gene
  • CaSR amounts are reduced in the parathyroid gland
    • Most likely as a result of hyperplasia
    • Perhaps as a result of reduced serum 1?,25(OH)2D concentrations
  • Reductions in CaSR concentrations in the parathyroid gland
    • Attenuate the responsiveness of the gland to sCa2+
    • Contribute to sekundární hyperparathyreoze

Renal failure increase PTH secretion:

  • Within the parathyroid cell:
    • Reduced vitamin D receptors
    • Reduced concentrations of calcium-sensing receptors
    • Altered mRNA-binding protein activities
    • Changes in serum calcium, phosphorus, and 1?,25-dihydroxyvitamin D [4]
  • Treatment of secondary hyperparathyroidism
    • Correction of serum calcium and phosphorus
    • Administration of vitamin D analogs
    • Calcimimetic agents
    • Agents that alter the stability of mRNA-encoding PTH (future) [4]


Dostatečná availability of mRNA-encoding PTH

  • For ribosomal translation into prepro-PTH [4]

Calcilytic agents

  • Block the CaSR
  • Allow the release of increased amounts of PTH from the parathyroid gland
    • For any given sCa2+ concentration
  • When administered intermittently, could be useful for the treatment of osteoporosis [4]

Hypoglycemic stress

  • Stimulates PTH secretion
  • Presumably via increased epinephrine levels [5]

Inactivating mutations of the CaSR

  • Familial benign hypercalcemia
  • Neonatal severe hyperparathyroidism [4]

Furosemide

  • Acutely stimulates PTH secretion
    • In the absence of any detectable electrolyte changes in healthy adults [6]
    • Effect is blunted by the previous administration of a calcimimetic [6]

Decreasing pHo from 7.4 to 7.2

  • Rapidly inhibited CaR-induced intracellular calcium (Ca(2+)i) mobilization [10]
  • Pathophysiologic acidification inhibits CaR activity, thus permitting PTH secretion [10]

Fosfor

  • Higher total habitual dietary phosphorus intake without adequate Ca [12]
    • Higher serum parathyroid hormone (PTH)
    • Lower serum calcium concentrations in healthy individuals [12]
  • High dietary phosphorus intake when provided with adequate amounts of calcium [12]
    • Did not increased PTH [12]
      • High-calcium, high-phosphorus meal suppressed the second PTH and FGF23 elevations until 8 h after the meal [13]
    • Foods with a ratio of calcium to phosphorus close to that found in dairy products
      • Led to positive effects on bone health [12]
  • Foods with phosphorus additives !!!
    • Serum PTH concentrations showed peaks at 1 and 6 h
    • Serum fibroblast growth factor 23 (FGF23) increased significantly at 8 h after the meal [13]

Rezistence k FGF23

  • Increased serum FGF23 is an early alteration of mineral metabolism in chronic kidney disease
    • Implying resistance of the parathyroid gland to the action of FGF23 in chronic kidney disease
      • Causing secondary hyperthyroidism
  • Long-term high-phosphorus diets
    • May impair bone health mediated by FGF23 resistance [12]

Inhibition sekrece PTH

Increased serum [Ca2+]

  • After day 10, there was no significant difference in PTH secretion between low and high Ca(2+ )concentrations [11]

Mg2+

  • Severe Mg2+ decreases in serum [4]
    • Produces symptoms of hypoparathyroidism
      • Hypocalcemia etc. [4]
  • Mg was able to reduce PTH only if:
    • Parathyroid glands were exposed to moderately low Ca concentrations [18]
  • With normal-high Ca concentrations
    • Effect of Mg on PTH inhibition was minor or absent
  • Mg 2.0 mM versus 0.5 mM + Ca concentration of 1.0 mM + 6-h incubation
    • Increased:
      • Parathyroid CaR
      • VDR
      • FGFR1
      • Klotho (at mRNA and protein levels) [18]
  • Mg reduces PTH secretion mainly when a moderate low calcium concentration is present [18]


Calcitriol (vit. D) -1 alpha,25-dihydroxyvitamin D

  • Represses the transcription of PTH
    • Associating with the vitamin D receptor
    • Heterodimerizes with retinoic acid X receptors
    • Bind vitamin D-response elements within the PTH gene [5]
  • Regulates the expression of calcium-sensing receptors
    • Indirectly alter PTH secretion [5]

Moderate doses of calcitriol (80 µg/kg)

  • Suppressed parathyroid hormone to near or slightly below control levels
  • Given alone, this dose of calcitriol:
    • Increased the prevalence of vascular calcification (VC) [8]
  • Significantly decreased TRPM7 protein in 11% [8]

Calcitriol + magnesium in combination

  • Combination treatment increased both mRNA (1.7×) and protein (6.8×) expression TRPM7 protein
    • magnesium prevented the reduction in TRPM7
    • Reduced the severity of vascular calcification [8]
  • Severity of calcification was attenuated
    • In the abdominal aorta (51% reduction)
    • Iliac (44%)
    • Carotid arteries (46%) [8]
  • Decreases in vascular calcium content
    • Associated with a 20-50% increase in vascular magnesium [8]
= Vitamín D vždy s hořčíkem !!! Vápník také nikdy samotný - vždy s hořčíkem !!!



Zvýšená hladina fosfátů v kombinaci s vápníkem [3]

  • High-calcium + high-phosphorus meal
    • Suppressed PTH and FGF23 elevations until 8 h after the meal [12]

Severe Hypomagnesemia

  • Inhibits PTH secretion
    • Hypoparathyroidism that is reversible [4]
  • Causes resistance to PTH
    • //Nedostatek hořčíku jako ochrana před resorpcí kostí v době nedostatku vitamínu D ev. dalších minerálů ze stravy ? Adaptace na zimní/hladové období? Prohloubení nedostatku Ca v krvi a pohotovosti ke křečím ?//

Calcimetics agents on CaSR

  • L-amino acids with aromatic side chains [4]

Synthetic allosteric activators of the CaSR

    • Developed for the treatment of hyperparathyroidism
  • NPS-R-467
  • NPS-R-568 (phenylalkylamines) [4]

Cinacalcet (Sensipar)

  • Calcimimetic phenylalkylamine
  • Used to reduce PTH secretion
    • In renal disease
    • In primary hyperparathyroidism [4]

Activating mutations

  • Autosomal dominant hypocalcemia [4]

Up-regulation of the parathyroid calcium-sensing receptor

  • Suppresses the release of parathyroid hormone
    • Lowering of blood calcium concentration [6]

Raising pHo to 7.6

  • Potentiated responsiveness to extracellular calcium (Ca(2+)o) [10]
  • Alkalinization potentiates CaR activity to suppress PTH secretion [10]

l-amino acids

  • Physiological concentrations
  • Acutely and reversibly activated the extracellular Ca(2+)-sensing receptor in normal human parathyroid cells
  • Inhibited parathyroid hormone secretion [10]
    • Esp. aromatic and aliphatic classes [10]
  • Order of potency was:
    • L-Trp = l-Phe > l-His > l-Ala > l-Glu > l-Arg = l-Leu [10]

IL-1beta

  • Decreased PTH
    • Secretion (75%)
    • PTH mRNA expression (73%) [11]
  • Overexpression of CaR mRNA (up to 142%)
  • Decreased the Ca(2+) set-point from 1.4 mM to 1.2 mM [11]
  • Effects of IL-1beta were blocked by an IL-1 receptor antagonist [11]

IL-6

  • Decreased PTH secretion (74%)
  • No effect on PTH and CaR mRNA expression

TNF-alpha

  • Had no effect on PTH secretion
  • No effect on CaR mRNA expression [11]

FGF23 - serum fibroblast growth factor 23

  • Decrease PTH mRNA
  • Decrease PTH secretion [12]
  • High-calcium, high-phosphorus meal suppressed FGF23 elevations until 8 h after the meal [12]

Kofein

  • 1 to 50 µm kofeinu
  • 50 µm caffeine caused a significant decrease:
    • PTH secretion
    • PTH gene expression
    • Intracellular cAMP level
    • protein kinase A activity
    • ADORA1 gene expression [19]
  • The intracellular level of Ca(2+) was unaffected even by high concentrations of caffeine
  • Protein expressions demonstrated two main targets for caffeine:
    • ADORA1
    • ADORA2A [19]
  • A physiological high dose of caffeine inhibits PTH secretion in human parathyroid cells
    • Possibly due to a decrease of the intracellular level of cAMP [19]
Pravidelné pití kávy tím pádem logicky může blokovat anabolické efekty PTH na kosti a zhoršovat kostní nemoc u chronického selhání ledvin.

Odbourávání PTH

  • PTH is rapidly cleared from plasma
    • Uptake principally by the liver and kidney
    • PTH 1-84 is cleaved into amino- and carboxyl-terminal fragments
    • Then cleared by the kidney [4]

Zpomalené

  • Hypocalcemia
    • Retards the rate of degradation of PTH within the parathyroid gland
    • Making more PTH available for release

Hodnoty PTH

  • žádné standardní referenční rozmezí
  • Referenční hodnoty jsou závislé na spoustě faktorů
    • Věk pacienta
    • Pohlaví
    • Vzorek populace
    • Použitá metoda
  • Fyziologické hodnoty
    • Muži, Ženy: 1,04- 6,8 pmol/l (sérum) [2]
  • Parathormon S, P 1,8–6,9 pmol/l [21]
  • Average PTH levels
    • 8–51 pg/mL [4]

Stanovení hladiny PTH

  • In the blood in several different forms:
    • Intact PTH
    • N-terminal PTH
    • Mid-molecule PTH
    • C-terminal PTH
  • Different tests are used in different clinical situations

  • Komplikováno
    • Přítomností neaktivních fragmentů PTH
    • Případně PTH příbuzného peptidu



Indikace k vyšetření PTH

  • Abnormální výsledek vyšetření vápníku
  • Zvýšené koncentrace vápníku v krvi
    • Nechutenství, nauzea, bolest břicha, žízeň
  • Příznaky snížené koncentrace vápníku v krvi
    • Bolest břicha, svalové křeče, brnění v prstech
  • U ledvinných kamenů
  • Vápenaté usazeniny v různých orgánech
  • řídnutí kostí
  • Monitorování léčby nádoru příštítných tělísek
  • U chronického onemocnění ledvin
  • Chronickou nerovnováhou kalcia
  • Po chirurgickém zákroku v paratyroidální oblasti
  • Léčených pro tumory paratyreoidy
  • Chronickém onemocnění ledvin
  • Symptomy spojené s hyperkalcémií

Interakce

Biotin (vitamin H)

  • V dávce > 5mg/den
    • Odběr nejméně 8 hodin po podání poslední dávky [2]

Související nálezy při hyperparathyreóze

Primární hyperparathyreoza

  • Nejčastěji paratyroidálním tumorem (obvykle benigním) produkující PTH bez zpětné kontroly

Sekundární hyperparathyreoza

  • Obvykle způsobena selháním ledvin
  • Vysoké hodnoty PTH
  • Nízké nebo normální hodnoty kalcia [22]

Sérum

  • Zvýšené hladiny kalcia (normální jsou 2,2–2,7 mmol/l)
    • Nízkou kalcémii u sekundární hyperparathyreozy a vysoké hladiny parathormonu
      • Známky chronického ledvinného selhání
      • Snížená hl. vit. D vlivem [20]
  • Snížené hladiny fosfátů (normální 0,65–1,65 mmol/l)
  • Normální nebo zvýšené hladiny sérového PTH
  • PTH related peptid
    • Lze již dnes laboratorně odlišit [20]
  • Kalcidiolu a kalcitriol
  • ^ aktivita ALP – B
  • ^ aktivita tartarát-rezistentní ACP (kyselé fofatázy) [22]

Moč

  • Hyperfosfaturie
  • Hyperkalciurie
  • ^ vylučování hydroxyprolinu močí
    • U-hydroxyprolin: 9,22-22 mmol/mol kreat. norma [22]
  • ^ vylučování cAMP močí

Denzitometrie

Skiagram lebky a falang

USG ledvin

USG krku

Nukleární medicína

  • Značeným Tc-MIBI [20]



Hypoparathyreoza a ostatní lab. nálezy

  • Nedostatečnou sekrecí PTH
  • hypokalcémie [20]
  • Hyperfosfatémie [20]
  • Na skiagramu lebky mohou být kalcifikace bazálních ganglií [20]


Zvýšené hladiny - hyperparathyreóza


Symptomy

Kosti

  • Riziko osteoporózy
  • často probíhá po dlouhou dobu bez příznaků
  • Ev. obtíže jen velmi mírné
  • Hyperparatyreózní osteodystrofie
  • Osteitis fibrosa cystica
    • Ložiska subperiostální kostní resorpce
    • Rtg. obrazem "pepř a sůl"
    • Při těžkém postižení vznikají až hnědé tumory (cysty)
  • Bolesti kostí
    • Zejména v zádech, v kyčlích a v dolních končetinách [3]
  • Zlomeniny kostí
  • Deformity
    • Zkrácení trupu
    • Prohnutí hrudní páteře
    • Vyklenutí hrudní kosti
    • DK se mění do „Ó“ [3]

Ledviny

  • Nefrolitiáza
    • kalcium-oxalátové konkrementy
    • Méně často až nefrokalcinóza
      • S kalcifikacemi v intersticiu ledvin
      • Může vést až k renálnímu selhávání
  • + tvorba moči
  • Pocit žízně
  • častější výskyt močových infekcí
  • Hyperphosphatemia, hyperparathyroidism, and vitamin D insufficiency
    • Is a hallmark of progressing chronick kidney disease [9]

Kardiovaskulární příznaky

  • hyperkalcémie způsobuje poruchy srdečního rytmu
    • Až zástavu srdce v systole
  • Art. hypertenze
  • PTH independently correlates with the coronary microvascular impairment [16]

Oči

  • Na rohovce se tvoří proužkovité kalcifikace [3]

Klouby, svaly

  • vápník se ukládá i do kloubů
  • Svalová slabost horních končetin
  • Zvýšená únava [3]

CNS

  • Endokrinní psychosyndrom
    • Letargický, apatický
    • Dezorientovaný
    • Halucinace
    • Stavy paranoii [3]

Gastrointestinální manifestace

  • častější výskyt akutní pankreatitidy
  • častější výskyt peptického vředu
    • Komplikovaný průběh
  • Sklon k zácpě
  • Nechutenství, nauzea, bolest břicha a žízeň

Primární hyperparatyreóza

  • Autonomous, abnormal hypersecretion of PTH from the parathyroid gland [4]
  • Se může vyskytovat v každém věku
  • častěji postihuje ženy kolem 40 – 60 let
  • Četnost onemocnění je 1:1000
  • Po DM2 a při x štítné žlázy je 3. nejčastějším endokrinním onemocněním

Příčiny

  • Adenom (asi v 80% případů)
  • Hyperplazie (zvětšení) jednoho nebo více příštítných tělísek
  • Karcinom [3]

Specifické symptomy

  • Klasicky postihuje hlavně kosti a ledviny [3]
  • častěji vznik:
    • Vředové choroby žaludku a dvanáctníku
    • zánětu slinivky
    • žlučníkových kamenů [3]
  • Increased cardiovascular mortality
    • Coronary microvascular dysfunction
      • Completely restored after parathyroidectomy [16]




Sekundární hyperparatyreóza

  • High PTH level seen as a physiological response to hypocalcaemia [4]
  • Příčina je mimo příštítná tělíska
  • Důsledkem nějaké jiné nemoci
    • Klesá Ca v krvi
    • Stoupá PTH z jiného zdroje [3]

Specifické symptomy

  • Při chronickém selhání ledvin
    • často renální osteodystrofie
      • Stejně hyperparatyreózní osteodystrofie
      • Osteomalacie při nedostatku vitamínu D a vápníku [3]
        • Svalová slabost
        • Kostní bolesti
        • Poruchy chůze – tzv. kachní chůze [3]

Příčiny

Chronické selhání ledvin

  • Phosphate retention
    • Hyperphosphatemia [4]
  • Low serum Ca2+ (sCa2+)
    • Elevated levels of parathyroid hormone (PTH) [4]
  • 1?,25(OH)2D deficiency
    • Intestinal Ca2+ malabsorption
    • The reduction of vitamin D receptors (VDR)
    • Redukce calcium-sensing receptors (CaSR) in the parathyroid glands
    • Altered mRNA-binding protein activities modulating PTH transcripts [4]
  • Parathyroid hyperplasia
    • Often present [4]

Snížený příjem vitamínu D (hypovitaminóza D)

Snížené koncentrace vápníku v krvi

X vstřebávání vápníku ze střeva

Nedostatek vitamínu D [2]

Necitlivost cílových orgánů na PTH

Nádor mimo příštítná tělíska produkující PTH

  • Ledvina
  • Plíce [2]

Některé léky


Terciární hyperparatyreóza

  • Při dlouhotrvající sekundární hyperparatyreóze
    • Jedno nebo více tělísek se vymkne kontrole a začne autonomně produkovat PTH [20]
  • V laboratorním nálezu je hyperkalcémie i vyšší hodnoty PTH [20]



Léčba hyperparathreózy

  • Hyperparatyreóza je nemoc plíživá a nenápadná - o to zákeřnější.

Terapie primární hyperparathreózy

Paratyreoidektomie

  • Často je nezbytné odstranit také lalok štítné žlázy
    • Pokud je do něj příštítné tělísko vrostlé [3]
  • I po úspěšné operaci se někdy může objevit chrapot
    • Poškozením nervu - inervace hlasivek - ochrnutím hlasivek jedné nebo i obou [3]
  • Po odstranění adenomu lze očekávat:
    • Pokles kalcémie do fyziologického rozmezí během 24–48 hod
    • Pokud před OP výrazná demineralizace skeletu:
      • Může se rozvinout až těžká hypokalcémie
        • "syndrom hladové kosti"
          • Tetanie
            • Mravenčení až křeče svalů obličeje, jazyka, rukou a nohou [3]
        • Léčba může vyžadovat velké dávky Ca i.v.

Konzervativní postup - snaha o kompenzaci hyperkalcemie a odvápňování kostí

  • dostatek tekutin
    • Ev. forsírovaná diuréza
  • Dostatek pohybu
  • Bisfosfonáty
    • I.v. podat bisfosfonáty (pamidornát) v dávce 30–90 mg denně v infuzi 0,9% roztoku NaCl
  • Dieta
    • Fosfor (max. 800 mg/den)
  • Léky, které brání vstřebávání fosforu
  • vitamín D
  • Selektivní modulátory estrogenních receptorů
  • Kalcimimetika - např. cinacalcet
    • Snižují produkci parathormonu
  • Pokud je konzervativní léčba neúspěšná hemodialýza

Terapie sekundární hyperparatyreózy

Z nedostatku vitaminu D

  • I.m. injekce



Snížené hladiny - hypoparathyreóza





Příčiny

  • Snížená funkce příštítných tělísek
  • Vrozené nevyvinutí příštítných tělísek
  • Idiopatická hypoparatyreóza
    • Autoimunitně zprostředkovaná destrukce tělísek
      • Samostatně
      • V rámci autoimunitního polyglyndulárního syndromu 1. typu
        • Chronická mukokutánní kandidóza
        • Hypoparatyreóza
        • Adrenokortikální insuficience [20]
  • X / odstranění chirurgem
  • X ionizujícím zářením
  • Nádor produkující PTH-příbuzný peptid (PTH-rp)
    • Stejné účinky jako PTH [2]
  • Nádory, metastázy narušující stavbu kosti
    • Zvýšením koncentrace vápníku v krvi
      • Např. mnohočetný myelom [2]
  • Sarkoidóza
  • Předávkování vitamínem D
  • Některé léky
    • cimetidin
    • Propranolol
    • Thiazidová diuretika
    • Snižují hodnotu PTH v krvi [2]

Pseudohypoparathyroidism

  • Genetic conditions
    • Familial hypocalciuric hypercalcaemia
    • Autosomal dominant hypercalciuric hypocalcaemia [4]

Symptomy

  • hypokalcémie
  • Tetanické křeče při rychlejším vzniku
    • Zvýšená nervosvalová dráždivost
    • Parestézie v obličeji a na končetinách
    • Karpopedální spasmy
  • EKG
    • Prodloužení intervalu QT
  • Latentní tetanie
    • Trousseaův
    • Chvostkův příznak
  • Delší trvání
    • Suchou kůži, která se olupuje
    • Vypadávání vlasů i obočí
    • Může se rozvinout subkapsulární katarakta [20]
  • Již vzniklé poruchy zubů, katarakta či vrozené poruchy intelektu jsou ireverzibilní [20]

Terapie

Chronické formy

  • Vit. D2 (ergokalcierol) v denní dávce 8000–150 000 IU/den
  • vápník v dávce 1–2 g denně
    • Nejlépe ve dvou dávkách [20]
  • Upravujeme podle lab. hodnot
  • Fyziologická substituce PTH se běžně neprovádí
    • Nutnost parenterální aplikace
    • Vysoká cena [20]

Akutně vzniklá hypokalcémie s klinickými projevy

  • I.v. 10–20 ml 10% kalcium glukonátu rychlostí 10 ml/min
    • Dokud nevymizí projevy
    • Dokud hladina Ca nestoupne nad 1,75 mmol/l
    • Během aplikace kontrolujeme EKG [20]
  • vit. D ve formě kalcitriolu
    • Rychleji účinkuje [20]
  • Pokud přítomna hypomagnezémie
    • Podáváme i magnézium [20]


Osteoporotic women

  • Administration of an exogenous parathyroid hormone analogue
    • Teriparatide, by daily injection
    • Superimposed on estrogen therapy
    • Produced increases in bone mass
    • Reduced vertebral and nonvertebral fractures by 45 to 65% [4]

Pokusná zvířata - modely

  • Knockout mouse line Pthtm1a(EUCOMM)Wtsi generated at the Wellcome Trust Sanger Institute
    • Effects of deletion

Teriparatide


Literatura:

[1] pfyziollfup.upol.cz/castwiki2/?p=6346
[2 ] www.toplekar.cz/laboratorni-hodnoty/parathormon.html?znak=P
[3] nemoci.vitalion.cz/hyperparathreoza/
[4] en.wikipedia.org/wiki/Parathyroid_hormone
[5] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1176581
[6] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26089029
[7] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26551937
[8] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26487689
[9] jpet.aspetjournals.org/content/355/3/451.long
[10] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25556167
[11] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14664720
[12] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24425727
[13] www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3884105/
[14] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24326563
[15] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22886306
[16] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22821942
[17] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22130912
[18] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24103811
[19] www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23788688
[20] www.wikiskripta.eu/index.php/Onemocn%C4%9Bn%C3%AD_p%C5%99%C3%AD%C5%A1t%C3%ADtn%C3%BDch_t%C4%9Bl%C3%ADsek
[21] lekarske.slovniky.cz/normalni-hodnoty
[22] www.zdravcentra.cz/cps/rde/xbcr/zc/INT2005_02_01.pdf www.labtestsonline.cz/tests/PTH.html?lnk=3 Nečas, Emanuel: Patologická fyziologie orgánových systémů, část II
[23] ====
[24] ====
[25] ====
[26] ====
[27] ====
[28] ====
[29] ====
[30] ====
O úroveň výše

Poslední aktualizace: 17. 3. 2018 18:44:56