Warfarin -

Vlastnosti Warfarinu

• Racemická směs dvou enantiomerů (R-, S-) s rozdílnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi
• Může docházet ke kolísání účinku warfarinu při přechodu na jinou šarži produktu s jiným poměrem obou forem warfarinu [4]

Účinnost

• S- forma
• Cca 3–7× účinnější než R-warfarin a je i rychleji eliminována [2]
• R-forma
• Méně účinná,koncentrace v plazmě vyšší

Biologická dostupnost warfarinu

• Cca 95 % [2]

Distribuce

• Vazba na plasmatické proteiny cca 99%

• Vliv hypoalbuminémie na účinnost Warfarinu ?

• Plazmatický peak v prvních 4 h po podání
• Distribuční fáze 6 - 12 h
• Distribuční objem cca 0,14 l/kg

Placenta

• Prostupuje placentou
• Interakcí s fetálními bílkovinami v kostech a krvi plodu
• Riziko x tvorby kostí [2]

Metabolizmus hepatální - cytochrom P450

• R-warfarin je
• CYP3A4
• CYP1A2
• Hydroxylován [2]
• Zčásti redukce karbonylové skupiny na fenolickou [2]
• S-warfarin
• CYP2C9 na dva hydroxyderiváty - nejvýzn. stran interakcí
• 7-hydroxywarfarin
• 6-hydroxywarfarin

Metabolizmus renální

• Vliv renálního selhání na účinnost warfarinu ?

Exkrece

• Močí a stolicí [2]

Biologický poločas warfarinu

• 35 h
• Dávkování 1× denně
• Stabilnější plazmatická hladina proti dřívějšímu etylbiskumacetátu (Pelentan)
• Dosažení ustálených hladin
• Cca za 1 týden [2]

Mechanismus účinku Warfarinu (antikoagulancia kumarinového typu)

• 1) ireverzibilní inhibice enzymů:
• Vitamin K epoxid reduktáza
• Subjednotka C1 (VKORC1) [4]
• Vitamin K reduktázu
• 2) X obnova hydrochinonové formy vitaminu K
• X opětovné přeměně epoxidu vitaminu K na jeho účinnou formu – hydrochinon vitaminu K v cyklu vitaminu K
• X Funkce vitamínu K jako kofaktoru při postribozomální gama-karboxylaci vytvořených proteinů koagulačních faktorů II, VII, IX a X
• X připojení zbytků gama-karboxyglutamové kyseliny [4]
• 3) Syntéza neúčinných / jen parciálně účinných koagulačních faktorů
• Protrombinu (II)
• Faktorů VII, IX a X
• proteinu C, S a Z [2]
• X vazby pomocí Ca2+ můstků s fosfolipidy membrány destiček či s tkáňovým faktorem a mezi sebou [4]

Dávkování warfarinem

• 5 mg denně vede asi po 3-4 dnech k snížení tvorby funkčních koagulačních faktorů o 30% - 50%
• Protrombinový test ( Quick ) odpovídá INR 2,0 a více
• Antitromboticky účinné INR
• Individuální úprava dávek k INR 2-3 (4)

Interakce warfarinu

Zvyšující účinky warfarinu

Vytěsnění warfarinu z vazby na albumin

• Fibráty
• Kompetice o vazbu na plazmatické proteiny [2]

Inhibice jaterního metabolismu - enzymů CYP

• Allopurinol
• Propafenon v záv. na dávce
• Nasazení/změna dávky: kontroly INR 1 x týdně [3]
• Sotalol
• Nasazení/změna dávky: kontroly INR 1 x týdně [3]
• Inhibice CYP2C9 (met. S warfarinu)
• Sulfonamidy
• Mikonazol
• Metronidazol
• Trimetoprim [2]
• Slabá inhibice CYP29
• Fluvastatin
• Silné inhibitory CYP3A4 (met. R warfarinu)
• Ketokonazol
• Itrakonazol
• cimetidin
• Erytromycin
• Amiodaron
• Nefazodon
• Fluvoxamin
• Sertralin [2]
• Slabé inhibitory CYP3A4
• Inhibitory 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A reduktázy (statiny)
• Simvastatin, lovastatin, a atorvastatin - CYP3A4 zpomalení metabolizmu R warfarinu
• Kontrolovat INR 1 x týdně při jakékoli změně léčby [3]:
• Fibráty
• Kontrolovat INR 1 x týdně při jakékoli změně léčby [3]
• Blokátory kalciových kanálů - typické substráty CYP3A4
• verapamil - prodidestičkový efekt
• Vyšší riziko krvácení
• Diltiazem [2]
• Věk > 60 let - Snížení clearance R formy warafarinu [4]

• Inhibitory obou CYP (met. warfarinu R i S)
• Amiodaron
• Projev po 4–6 dnech, trvání až 6-16 týdnů po ex. Amiodaronu
• Doporučovaná redukce dávky warfarinu
• Cca o 35% při 200 mg amiodaronu/d
• Cca o 50% při 400 mg amiodaronu/d [2]
• INR při zahajování terapie amiodaronem 3× týdně [2]

Urychlení degradace jednotlivých koagulačních faktorů

Poruchy syntézy jednotlivých koagulačních faktorů

• Katabolické stavy ?

• Hyperthyreóza ?

Hypoprotrombinémie a prodloužení času krvácení

• paracetamol
• Dávky nad 2,3g týdně
• Přispívají ke zvýšení hypoprotrombinemického účinku warfarinu
• Riziko hematurie nebo krvácení z dásní [2]
• Cefalosporiny
• Cefamandol - nejvíce
• Cefoperazon
• Cefazolin [2]
• Vankomycin
• Tetracykliny
• Makrolidy
• Claritromycin [2]
• Tetracyklinu
• Sulfonamidů
• Biseptol
• Metronidazol [2]
• Antimykotika flukonazol a ketokonazol
• Cca k 2-nás. vzestup INR
• Fibráty
• Snížení syntézy vitamin K-dependentních koagulačních faktorů [2]

Mutace

• Asi 40% osob v kavkazské populaci může dojít ke geneticky podmíněné zvýšené reaktivitě na léčbu warfarinem [4]

Genu C 1 subjednotky enzymu epoxid reduktázy VKORC1 ( -1639 G >A)

• Enzymatickou aktivitu snižuje
• Asi u 14-37 % osob kavkazské rasy
• Antikoagulační efekt warfarinu zvýšen(inhibice regenerace hydrochinonu vitaminu K 1) [4]

Mutace genu cytochromu P450 2C9: 2C9*2 (C 430T) a 2C9*3 (A 1075C)

• K udržování INR menší dávky warfarinu než u wild type alely 2C9*1
• O 17%, respektive o 37% méně
• Hrozí zvýšené riziko krvácení asi 10- 20% kavkazské populace

• FDA ( Food and Drug Administration ) v USA od srpna 2007 doporučila určovat tyto polymorfismy při zahájení léčby warfarinem [4]

Další X metabolismu vitamínu K jiná než warfarinem

• Významné interindividuální rozdíly v aktivitě enzymů regulujících metabolismus vitaminu K
• I v ovlivnitelnosti stability antikoagulační léčby vitaminem K v potravě [3]

X Resorpce, funkce, zvýšená degradace a ztráty, x produkce GIT bakteriemi aj.

Synergická inhibice recyklace hydrochinonové formy vitaminu K

Samostatná inhibice vitamin K epoxid reduktázy

Další interakce zvyšující účinky warfarinu

• Metamizol
• Minimální rizika [2]
• nesteroidní antirevmatika
• Ulcerogenní efekt při antikoagulační léčbě
• Vyhnout se léčivům s vysokým ulcerogenním potenciálem
• Ketoprofen
• Piroxicam
• Indometacin [2]
• Vyšší dávce kyseliny acetylosalicylové
• Např.: v Alnagonu
• Benzylpenicilin
• Amoxicilin
• Ojediněle případy zvýšeného antikoagulačního účinku [2]
• Etanol ve vyšš. D
• česnek
• Zázvoru
• Gingko biloba
• Ginseng
• Heřmánek
• červené chilli papriky aj. [2]
• vitamin E nad 300 mg/d [2]
• Vitamin A cca 25 000 j/d [2]

Další změny homeostázy vedoucí k vyšší krvácivosti

• Ev. i bez vztahu k INR
• horečka

Snižující účinky warfarinu

Snížená biologická dostupnost warfarinu z GIT

• Cholestyramin

Zvýšená vazba na albumin

Indukce jaterních enzymů

• Phenytoin
• Po nasazení nejprve krátkodobě zvyšuje účinek warfarinu
• Dlouhodobě pak snižuje účinek antikoagulancií
• INR min. 1 x týdně x týdnů za sebou po nasazení i po vysazení
• Rifampicin (CYP1A2,CYP2C9)
• barbituráty
• Karbamazepin výrazně
• Po zavedení do medikace nutno zvýšit dávku antikoagulancia,
• Po vynechání naopak opět snížit dávku warfarinu
• Stabilizace INR vždy vyžaduje alespoň 4 týdny - ko min. 1x tý [2]
• Griseofulvin [2]
• Třezalka tečkovaná
• ženšen
• česnek snižuje koncentraci warfarinu
• Brukvovitá zelenina také

Indukce syntézy antikoagulačních faktorů

Mutace

Vitmaín K

• Antagonista warfarinu rušící jeho účinek
• Podat pouze při život ohrožujícím krvácení (Kanavit aj.)
• Následná terapie warfarinem nebude několik dní funkční a k udržení léčebného účinku nutno dočasně podávat heparin
• Jednorázové podání 500–1000 µg vitaminu K1
• U většiny osob efektivně zvrátí stav předávkování warfarinu během 24 h
• Dokáže navodit významné poddávkování u pacienta v léčebném rozmezí [3]

Warfarin a warfarinová dieta

• Vlastní zkušenost:
• Warfarinizovaní pacienti, kteří přešli na zeleninouvou stravu 3x denně (do celkové denní dávky cca 1/2 kg syrové zeleniny) neměli potíže s rozkolísáním hladin INR a nebylo potřeba upravovat dávky warfarinu
• Pokud by došlo ke snížení INR, lze doporučit pravidelnou konzumaci zeleniny s obdobným složením a dle toho následně nepatrně navýšit medikaci warfarinem
• Strach z konzumace zeleniny a vyřazení zeleniny a jejích zelených částí z jídelníčku z důvodů warfarinizace škodlivé a samo o sobě přináší další možné zdravotní komplikace - včetně "zhoršení vlastností krve, která má být takto léčena", deficit kyseliny listové aj.

[2]

• Další ukázka toho, jak zeleninu málem zakážou (běžný člověk si ani nezapamtuje jakou a natož kolik, ale v hlavě mu zůstane jen červená kontrolkja, že zeleninu ne, ačkoliv by její konzumace mohla jeho celkový stav výrazně zlepšit. A játra, která mají vitamínu K úplně nejvíce, na ty si nevzpomenou ani sami farmakologové či tvůrci brožurek a letáků k warfarinu... [3]

• "U osob s dlouhodobě výrazně sníženým příjmem vitaminu K potravou dojde při náhodném požití běžné dávky vitaminu K k většímu výkyvu INR, než u osob s dlouhodobě jen mírně sníženým příjmem vitaminu K" [3]
• Denní dávka 150 mµg vitaminu K proti placebu snížila rozdíly mezi nálezy INR u pacientů dříve „nestabilních“ při léčbě warfarinem [4]
• Stran samotné terapie warfarinem je tedy naopak žádoucí pravidelně nějakou zeleninu s vit. K jíst !!!

Vitamin K důležitý pro:

• Přirozené inhibitory koagulace PC, PS a PZ
• Gla-proteiny
• Skladba matrix cévní stěny
• Kostní tkáně aj.
• Warfarinisace s hypovitaminosou vitaminu K
• Nárůst kalcifikace medie v tepnách [4]
• Normálně by byla inhibována Gla proteiny
• = Nutnost neustálé obnovy redukované formy vitaminu K = vitamin K hydrochinonon = KH 2 z oxidované formy (vitamin K-epoxid, KO) enzymem vitamin K- epoxidreduktázou ( VKOR)

Warfarin a zvýšení účinků jiných medikamentů

• Glipizid a warfarin
• Prohloubení hypoglykemizujícího účinku [2]

Doporučení

Vit. E

• V případě nekolsísajícího INR a stavu bez komplikací není nutné se bát nízkých dávek vit. E (cca 300 mg/den) [2] (400 IU/d dle jin. autora)

Bezpečná analgetika současně s warfarinem

• Metamizol (Novalgin)
• paracetamol 2x500 mg [3]
• Kodein
• Tramadol
• Opiátová analgetika
• Akceptovatelné
• Diklofenak co nejnižší D s Omeprazolem 20 mg/d
• Nimesulid
• Meloxikam
• Celekoxib [2]

ATB - nutná zvýšená opatrnost

• Azithromycin, jiné makrolidy raději ne [3]
• chinolonová chemoterapeutika
• Ciprofloxacin
• Norfloxacin [2]
• Ofloxacin [3]
• Cefalosporiny
• Místo metronidazolu lze použít ornidazol [2]
• Sledování INR 2 x týdně [3]
• penicilinová ATB, p.o. [3]

Hypolipidemika při warfarinu

• Pravastatin
• Majoritně metabolizován renálně
• Nebezpečí interakcí není dokumentováno [2]

Antiepileptika bezpečná při warfarinu

Gabapentin (Neurontin) [3]

Literatura:

[1] Výživa ženy v obdobích těhotenství a kojení, Miloslav Hronek a kol.
[2] MUDr. David Suchý, Lékové interakce warfarinu s běžně používanými léčivy a potravinovými doplňky, 6/2006 Praktické lékárenství, pp. 269; Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň
[3] Obsah vitaminu K v některých vybraných potravinách (Stručná doporučení pro ošetřujícího lékaře) Lékové interakce warfarinu, datum realizace vizuálu: 20. 02. 2010, Orion Oyj, organizační složka, Zelený Pruh 95/97, 140 00 Praha 4 www.warfarin.cz
[4] Titl. Vážený pán prof.MUDr.R.Češka, CSc, předseda České internistické společnosti ČLS JEP, ad - sekretariát-paní Dolejšová, II.interní klinika , VFN, Praha 2., Věc : Warfarinová dieta – dopis p. Aleše Richtera. V Praze dne 4.12.2007, prof.MUDr.Jan Kvasnička, DrSc