Cholecystolithiáza - žlučníkové kameny

Epidemiologie

• Ženy až 5x častěji než muži
• Zejména obézní ženy

Patogeneze

• Tři základní mechanizmy

Hypersaturace žluči cholesterolem

• Solubilizace cholesterolu
• Solemi žlučových kyselin [1]
• Lecitinem [1]
• V závislosti na vzájemném poměru se tvoří
• Jednoduché / smíšené micely [1]
• Nestabilní unilamelární / multilamelární vezikuly [1]
• Hypersaturace žluče cholesterolem
• Vypadávání z multilamelárních vezikul
• Iniciuje vznik cholesterolové cholelitiázy [1]
• Hypolipidemická léčba významně ovlivňuje
• Lipidové složení žluče
• I další etiopatogenetické mechanizmy cholelitiázy [1]
• Pool neesterifikovaného cholesterolu
• Zdrojem pro sestavení VLDL
• Degradací vznikají žlučové kyseliny
• Syntetizované zejména z LDL-cholesterolu [1]
• Rychlost syntézy žlučových kyselin
• řízena hlavně 7alfa-hydroxylázou cholesterolu (Cyp7A1) [1]

Poruchy nukleace cholesterolu

Dysmotilita žlučových cest

Hypolipidemika a cholecystolithiáza

Niacin a pryskyřice

• Neovlivňuje saturaci žluči cholesterolem
• Neovlivňuje incidenci cholelitiázy [1]

Ezetimib

• Nejsou data [1]

Fibráty

• Zvýšená saturace žluče cholesterolem
• V důsledku inhibice aktivity Cyp7A1
• Zvýšení toku cholesterolu cestou HDL a jeho sekrece do žluči [1]
• Snižuje koncentrace žlučových kyselin ve žluči
• Vzestup saturačních indexů pro cholesterol
• Zvýšený výskyt cholelitiázy [1]

Statiny

• Nezvyšují cholesterolovou litiázu [1]

Pravastatin a Simvastatin

• Snižovaly saturační cholesterolové indexy [1]

Omega-3 MK

• Podání osobám s endogenní hypertriglyceridémií a poklesem HDL-C
• Pokles koncentrace cholesterolu ve žluči
• Příznivé ovlivnění nukleizačního času
• úprava reaktivity žlučových cest na cholecystokinin
• Prevence rozvoje cholelitiázy způsobené rychlým poklesem tělesné hmotnosti [1]

Literatura:

Žluč

Složení

• Voda
• bilirubin
• žlučové kyseliny
• cholesterol
• Fosfolipidy

Množství

• 500 – 600 ml žluči /d

pH

• Neutr. až slabě kyselé pH

Tvorba žluči v játrech

• Sekretin – stimuluje tvorbu žluče v játrech (choleretika)

Žlučník

• Koncentrace žluči cca 12x
• Objem cca 40 – 80 ml

Sekrece žluči ze žlučníku

• Hormonální
• Cholecystokynin
• Reflexní

Stimulace

• Silná (cholagoga)
• tuky v potravě
• Vaj. žloutek
• MGSO4
• proteiny

Funkce žluče

• Žlučí se vylučují i cizorodé látky
• Metabolismus ve vodě nerozpustných látek

Cholesterol

Biliární cholesterol

• Z 90 % z částic HDL [1]

Cholesterol de novo

• Jen 10 % v játrech [1]

Cholesterol žlučových kyselin

• Prakticky jen z LDL částic [1]

Žlučové kyseliny

• Cca 67% žluče [1]

Dělení

Primární žlučové kyseliny

• se v játrech syntetizují z cholesterolu:
• Kyselina cholová
• Chenodeoxycholová [1]
• Klíčovým enzymem CYP7A1
• Katalyzuje přeměnu cholesterolu na 7 alfa-hydroxycholesterol
• Prakticky pouze z cholesterolu z LDL částic [1]
• Konjugace s glycinem a taurinem
• V hepatocytech
• Umožňuje vylučení aktivním transportem do žlučového systému - a lumen GIT [1]

Sekundární žlučové kyseliny

• Ve střevě dekonjugací a následnou dehydroxylací primárních kyselin bakteriemi
• Kyselina deoxycholová
• Lithocholová [1]
• Podstatně nižší schopnost solubilizovat žlučové lipidy
• Zvýšenou resorpcí z GIT se žluč těmito kyselinami obohacuje:
• Vyšší riziko vypadávání cholesterolových krystalů
• U stavů spojených s přerůstáním střevní flóry s enzymovým komplexem 7 alfa -dehydroxylazy z tlustého střeva do tenkého:
• Crohnova choroba
• Radiační / chemické poškození tenkého střeva
• Syndrom slepé kličky [1]
• Zvýšená produkce sekundárních žlučových kyselin
• Spojena i s vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (kokancerogen) [1]

Terciární žlučové kyseliny

• Biotransformací sekundárních žlučových kyselin v játrech
• Enterohepatální oběh
• Aktivní reabsorpce cca 95 %
• Přenašeč IBAT (Ileal Bile Acid Transporter)
• V terminálním ileu - portální žílou do jater - opětovně secernovány do žluče a GIT [1]
• Cca 5 % se ztrácí stolicí
• Nahrazeno syntézou žlučových kyselin de novo
• Prakticky jediný významný mechanismus odstraňování přebytečného cholesterolu z organismu
• Denně do žlučecca 1 g cholesterolu
• Ekvestranty
• Vyvazují žlučové kyseliny v GIT
• Inhibují jejich enterohepatální cirkulaci
• Zvyšují syntézu žlučových kyselini z cholesterolu v játrech [1]

Účinky žlučových kyselin

• Choleretický
• Laxativní
• Antimikrobiální
• Zvyšují expresi antimikrobiálního proteinu cathelicidinu ve žlučových cestách
• V experimentu inhibují bakteriální translokaci
• Snižují riziko endotoxémie [1]
• Modulace absorpce a sekrece elektrolytů v tlustém střevě
• účinek mitogenní
• Toxické působení na žaludeční sliznici
• Reaktivní zánětlivé změny (biliární gastritis)
• U duodenogastrického refluxu [1]
• Regulace genové exprese
• Vazba žlučových kyselin (hlavně primárních) na intracelulární receptory
• FXR (Farnesoid X Receptor, člen rodiny nukleárních receptorů) v epiteliálních buňkách ilea
• Aktivace genů a produkce řady regulačních molekul - ovlivnění genové exprese
• Touto cestou schopny:
• Regulovat metabolismus lipidů a glukózy
• Ovlivňovat rezistenci na farmaka
• Zasahovat do procesu regenerace jater (hepatoprotekce) [1]
• Některé z cílových genů hrají roli u vrozených cholestatických onemocnění jater
• Familiární intrahepetální cholestáza
• Dubinův-Johnsonův syndrom [1]
• PXR (Pregnane X Receptor)
• CAR (Constitutive Androstane Receptor)
• VDR (Vitamin D Receptor) [1]
• Receptor TGR5 (Transmembrane G-protein coupled bile acid Receptor)
• V hnědé tukové tkáni
• Regulace energetického výdeje
• Zvyšují termogenezi - energetický výdej [1]

Terapeutické využití žlučových kyselin

Perorální forma kyseliny ursodeoxycholové

• Prakticky netoxické
• Pozitivní vliv na některá hepatobiliární onemocnění byl ověřen řadou kontrolovaných klinických studií [1]
• Její zvýšená koncentrace ve směsi žlučových kyselin má za následek
• Snížení nasycení žluči cholesterolem
• Zvýšenou rozpustnost cholesterolu na povrchu již vzniklých konkrementů [1]
• Využívá se při perorální disoluci
• Nekalcifikovaných cholesterolových konkrementů
• Drtě těchto konkrementů po litotrypsi [1]
• Upravuje symptomatologii a patologické laboratorní, imunologické i některé histologické změny provázející
• Primární biliární cirhózu
• Některá další onemocnění jater, zejména s intrahepatální cholestázou
• Primární sklerotizující cholangoitida
• Poléková cholestáza
• Virové hepatitidy atd. [1]
• Vysoké dávky této kyseliny
• Zlepšují i laboratorní parametry u nealkoholické steatohepatitidy [1]
• Též k léčbě reaktivní gastritidy při duodenogastrickém refluxu [1]

Kyselina nor-ursodeoxycholová

• Výrazný choleretický účinek
• V léčbě primární sklerotizující cholangoitidy [1]

Kyselin 6?-ethyl-chenodeoxycholová

• Antifibrotický efektem [1]

Kyselina taurodeoxycholová

• Antiapoptotické vlastnosti (zmenšuje rozsah iktového ložiska) [1]

Inhibitory IBAT

• By se mohly uplatnit v léčbě pruritu při cholestáze [1]

Antagonista FXR rostlinného původu guggulsterol

• Součást přírodních přípravků snižujících koncentraci cholesterolu [1]

Colesevelam

• Nový sekvestrant žlučových kyselin [1]

Malabsorpce žlučových kyselin z GIT

• M. Crohn
• Resekce ilea
• Radiační enteritis
• Cystická fibróza
• A další [1]

Důsledky

• Průjem [1]
• Malabsorpce tuků a v tucích rozpustných vitaminů [1]
• Oxalátová urolitiáza [1]
• Cca 10–15 % nemocných po resekci tenkého střeva
• žlučové kyseliny chelatují vápenaté ionty
• Brání tak vytváření nerozpustných sloučenin s oxalátem
• Nadměrné vstřebávání oxalátů v tlustém střevě
• Hyperoxalurie
• Při současné kolektomii oxalátová litiáza nevzniká
• Tvorba pigmentových žlučových kamenů [1]
• Chelatace iontů Ca2+ brání vzniku nerozpustného kalciumbilirubinátu
• Přímo rozpouští nekonjugovaný bilirubin
• Zvýší tak resorpci bilirubinu a jeho enterohepatální cirkulaci
• Biliární hypersekrece bilirubinu
• Pacienti s Crohnovou nemocí cca 3x častěji cholelitiázy
• Osteoporóza [1]
• Snížená resorpce vápníku
• Kožní změny
• Malabsorpce zinku [1]
• Neuroanemický syndrom
• Nedostatek vitaminu B12 [1]
• Anémie [1]
• Komplexní příčiny

Možnosti diagnostiky

• Malabsorpci žlučových kyselin lze stanovit:

Kvantitativní stanovení ve stolici

• Není pro obtíže spojené se zpracováním vzorku používáno

Radionuklidová metoda

• Isotopem selenu značený derivát kyseliny cholové
• V ČR není kvůli dlouhému poločasu rozpadu isotopu povolena

Stanovení sérových koncentrací meziproduktů syntézy žlučových kyselin

• Při zvýšené ztrátě žlučových kyselin střevem dochází kompenzačně ke zvýšení jejich syntézy
• Mevalonát
• 7 alfa-hydroxycholesterol [1]
• Cholesten (7 alfa -hydroxy-4-cholesten-3-onu) [1]
• Považováno za nejvhodnější [1]

Léčba funkčních a metabolických důsledků resekce tenkého střeva

• Nutně komplexní
• Sekvestranty žlučových kyselin
• účinné zejména u průjmů [1]
• Dieta s nízkým obsahem tuků
• Dieta s MCT tuky (Medium Chain Triacylglycerol) [1]
• Suplementace stopových prvků, vitaminů, minerálů

Literatura: