HLA (Human Leukocyte Antigen) - MHC (Major Histocompatibility Complex)

Autoimunitní onemocnění

• Dřívější studie poukazovaly na spojení různého stupně mezi nemocemi a HLA antigeny 1. třídy, s vývojem novějších a přesnějších metodik se však prokázal větší význam spojení nemocí s HLA antigeny 2. třídy.
• Studium závislostí mezi HLA a chorobami a přesná definice genetických faktorů pomáhá určit populaci s vyšším rizikem vzniku a rozvoje určité choroby, a také přispívá k pochopení mechanizmu jejího vzniku.
• Dále je často nutné rozlišovat mezi HLA-asociovaným rizikem získat určité onemocnění a HLA-spojenou senzitivitou k progresi patologického procesu.
• Je možné vyčíslit absolutní a relativní riziko vzniku určitého onemocnění.
• Relativní riziko
• Ukazuje, kolikrát častěji vzniká nemoc u jedinců s „rizikovou“ alelou, ve srovnání s jedinci bez této alely.
• Absolutní riziko
• Je pravděpodobnost, že se u určitého jedince, který má rizikovou alelu (alely), vyvine daná nemoc.
• Stupeň klinické exprese (např. vzniku onemocnění) určitého genu charakterizuje termín penetrace - uvádí se v %. [1]

HLA Molekuly

• HLA molekuly se vyskytují na povrchu buněk a byly proto původně odhaleny za pomoci specifických protilátek jako povrchové antigeny bílých krvinek (Human Leukocyte Antigens)
• Předkládají peptidové fragmenty různých intra- a extra- celulárních antigenů T buňkám. [1]
• V tomto smyslu fungují HLA antigeny jako „restrikční elementy“, které imunitní systém (T buňky) „vidí“ spolu s fragmenty cizích i vlastních antigenů.
• Určuje základní charakteristiku imunitní reakce (Th1 nebo Th2) vůči všem antigenům. [1]

Glykoproteiny HLA

Funkce

• Typickou vlastností HLA glykoproteinů je jejich vysoká různorodost, kterou se navzájem jeidnci v populaci liší.
• Antigeny HLA jsou kódovány skupinou genů, která patří k hlavnímu komplexu tkáňové slučitelnosti - Major Histocompatibility Complex - MHC. [1]
• Smyslem je zajištění chemické (imunologické a transplantační) individuality každého jedince a přežití člověka jako biologického druhu v měnících se podmínkách životního prostředí.
• Skladba HLA-antigenů souvisí se způsobem zpracování různých antigenů.
• HLA-antigeny jsou klíčové při rozpoznávání jak cizích, tak vlastních antigenů.
• Skladba HLA-antigenů rozhoduje o tom, zda konkrétní jedinec bude na daný antigen odpovídat dostatečnou nebo nedostatečnou imunitní reakcí, zda tato odpověď bude dosti rychlá, aby zabránila vzniku určitého onemocnění, nebo naopak pomalá, vyúsťující do chronického chorobného stavu, zda bude adekvátní.
• Mnohé HLA-antigeny se v současnosti pojí se zvýšeným rizikem vzniku některých nemocí. [1]

Rozmanitost a názvosloví

• HLA komplex na krátkém raménku 6. chromozómu lidské DNA kóduje ohromné množství genů, které kódují HLA glykoproteiny (v literatuře názývány i jako antigeny).
• Různé varianty genů, kódující jednotlivé HLA antigeny, se nazývají alely.
• Každý antigen/glykoprotein má číslo, ne vždy v logickém pořadí, například A1, A2, A3, A10 atd.
• Geny se označují písmeny z latinské abecedy - např. HLA-DRB, HLA-DQA
• Polypeptidové řetězce, které jsou jimi kódovány řeckými symboly například HLA-DRb, HLA-DQa.
• HLA antigeny mají dva polypeptidové řetězce - a, b, tj. každý antigen je kódován dvěma geny. [1]

Stanovení

• Sérologická typizace
• Určuje antigeny pomocí typizačních sér na povrchu lymfocytů, např. HLA-A2, nebo HLA-B44
• Typizace DNA metodikou určuje alely (varianty genů), které definují daný antigen (sérologickou specificitu).
• Pokud za názvem lokusu následuje hvězdička (*), znamená to, že HLA typizace byla provedena DNA metodikou. [1]

Dědičnost HLA

• Geny HLA se dědí jako celá sada, neboli haplotyp. K
• Každý jedinec má dvě sady chromozomů - od matky a od otce.
• HLA alely mají kodominantní expresi - dochází vždy k expresi obou alel.
• Vyhodnocení vlivu jednotlivých HLA alel ke zvýšení rizika onemocnění ztěžuje fakt, že HLA geny jsou ve vazebné nerovnováze (linkage disequilibrium).
• To znamená, že se určité kombinace alel dědí často společně (jako haplotyp) a mají nízkou frekvenci rekombinace.
• V takových případech vzniká otázka, zda je určitá nemoc spojená s danou alelou, například DR4, nebo s úzce s ní spojenou alelou DQ8 (v případě revmatoidní artritidy). [1]

Rozdělení

• Podle své funkce, struktury, buněčné exprese a umístění se geny rozdělují do 3 oblastí - tříd:

HLA-I - antigeny I. třídy

• Nacházejí se na povrchu všech jaderných buněk člověka
• Kromě zralých červených krvinek
• Glykoproteiny I. třídy se skládají z
• Polymorfního řetězce
• Nepolymorfního b2-mikroglobulinu
• Gen b2-mikroglobulinu se nachází mimo HLA oblast [1]

HLA-A

• Existuje více než:
• 120 alel HLA-A

HLA-B

• Existuje více než:
• 250 alelních variant HLA-B [1]

HLA-C

HLA-II

• Jsou exprimovány jen na antigen-prezentujících buňkách
• Makrofágy
• B-buňky
• Dendritické buňky
• Aktivované T buňky
• Epiteliální buňky v thymu
• Oba řetězce antigenů 2. třídy (a, b) jsou kódovány geny, nacházející se v HLA regionu. [1]

HLA-DR

• Existuje více než:
• 200 alelních variant genu HLA-DRB1 [1]

HLA-DQ

HLA-DP

HLA-III

Literatura: