Anaghrelid
Anagrelid Sandoz 0,5 mg tvrdé tobolky
- Tvrdá tobolka
- Anagrelidum 0,5 mg
- Ve formě anagrelidi hydrochloridum
- Bílé tvrdé želatinové tobolky
- Velikost 4 (14,4 mm)
- Obsahující bílý nebo téměř bílý jemný prášek
Pomocné látky
- Monohydrát laktózy (50 mg)
- Laktóza (37 mg)
- 85 mg celkového obsahu laktózy
- Povidon K30 (E 1201)
- Laktóza
- Monohydrát laktózy
- Mikrokrystalická celulóza (E 460)
- Krospovidon Typ A (E1202)
- Magnesium-stearát
- Tobolka
- Želatina (E441)
- Oxid titaničitý (E171)
Terapeutické indikace
- Snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů s ET
- Došlo k intoleranci stávající léčby
- Léčba nesnížila zvýšený počet trombocytů na přijatelnou úroveň.
Rizikový pacient s ET
- Splňuje jedno nebo několik z následujících kritérií:
- Věk nad 60 let nebo
- Počet trombocytů > 1000 x 109/l
- Anamnéza trombohemoragických příhod
Dávkování a způsob podání
- Zahájí klinický pracovník, který má zkušenosti s léčbou ET
- Doporučovaná počáteční dávka anagrelidu je 1 mg/den
- Perorálně ve dvou samostatných dávkách (0,5 mg/dávka)
- Zachována alespoň 1 týden
- Po uplynutí jednoho týdne lze dávku individuálně titrovat
- Aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí
- trombocyty pod 600 x 109/l
- Ideálně 150 x 109/l - 400 x 109/l
- Dávka se nesmí v rozmezí 1 týdne navýšit o více než 0,5 mg/den
- Doporučená maximální jednotlivá dávka do 2,5 mg
- Během vývoje byly používány i dávky 10 mg/den
Nutnost monitorace hladin trombocytů
- Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat
- Pokud činí počáteční dávka více než 1 mg/den
- Zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby jednou za dva dny
- Poté minimálně 1x týdně
- Dokud není dosaženo stabilní udržovací dávky
- Do 14 až 21 dnů od zahájení léčby dochází zpravidla ke snížení počtu trombocytů
- U většiny pacientů nastává adekvátní odpověď na léčbu při dávkách 1 - 3 mg/den
- Na této úrovni je i zachována
Způsob podání
- Perorální podání
- Tobolky je třeba polykat vcelku
- Nedrťte ani nerozpouštějte obsah v tekutině.
Pediatrická populace
- Bezpečnost a účinnost u dětí nebyly dosud stanoveny
- Podáván s opatrností
- Nedostatek specifických pokynů
- Zejména je nutná snaha o odlišení od hereditární nebo sekundární trombocytózy
- Genetickou analýzu
- Biopsii kostní dřeně
- U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.
- Anagrelidem pouze v případě
- Progrese onemocnění
- Pacient má trombózu
- Pokud se léčba zahájí, je nutné
- Pravidelně sledovat přínosy a rizika léčby
- Pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby
- Cílové hodnoty trombocytů jsou individuální dle oš. lékaře
- Ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, když
- Po 3 měsících nereagují uspokojivě na léčbu
Starší pacienti
- Farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s ET
- Neopravňují k užívání různého počátečního režimu
- Ani různého stupně titrace dávky
- V průběhu klinického vývoje
- Cca 50 % pacientů bylo ve věku nad 60 let
- Nebylo u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat
- Vyskytovaly se ale závažné nežádoucí účinky
- Především kardiální v dvojnásobné míře
Porucha funkce jater
- Omezené farmakokinetické údaje
- Hlavní cesta clearance anagrelidu
- Funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit
- Před zahájením léčby s mírnou poruchou funkce jater
- Nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika
- Nedoporučuje se aplikace u pacientů se zvýšenou hladinou transamináz nad pětinásobek horní hranice normální hodnoty
Porucha funkce ledvin
- Omezené farmakokinetické údaje
- Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin
- Nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika
Absorpce
- P.o. minimálně 70 % z GIT
- Na lačno - nejvyšší hladina v plasmě cca po 1 h
- Potrava
- Snižuje Cmax anagrelidu o 14 %
- AUC zvyšuje o 20 %
- Snížila Cmax účinného metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, o 29 %
- Na AUC neměla žádný vliv
Starší pacienti
- Na lačno (věkové rozmezí 65 - 75 let) s ET v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí 22 – 50 let) na lačno
- Anagrelidu Cmax vyšší o 36 % u starších pacientů
- Anagrelidu AUC vyšší o 61 % u starších pacientů
- 3-hydroxyanagrelid Cmax nižší o 42 % u starších
- 3-hydroxyanagrelid AUC nižší o 37 % u starších
Biotransformace
- Primárně metabolizován CYP1A2
- Za vzniku 3-hydroxyanagrelidu
- Dále metabolizován CYP1A2 na neúčinný metabolit
- 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolin
Eliminace
- Plasmatický poločas anagrelidu cca 1,3 h
- Neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě
- Méně než 1 % je vyloučeno močí jako anagrelid
- Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolinu v moči je cca 18 – 35 % podané dávky
- Výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu
- Linearita
- Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg
Kontraindikace
- Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Středně těžká- těžká x funkce jater
- Středně těžká - těžká x funkce ledvin
- Clearance kreatininu pod 50 ml/min
Monitorace
- Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým dohledem
- úplné vyšetření krevního obrazu
- hemoglobin a počty leukocytů a trombocytů
- Posouzení funkce jater (ALT a AST)
- Posouzení funkce ledvin (sérový kreatinin a urea)
- Stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník)
Teratogenita
- Studie embryofetálního vývoje u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se
- Zvýšenou resorpcí embryí a mortalitou plodů
- Nad 10 mg/kg
- Prodloužené doby gestace
- Nad 60 mg/kg
- Prodloužil délku porodů u samic
- Mortalitu plodů
- Počet trombocytů se bude během 4 dnů od ukončení léčby anagrelidem zvyšovat
- Do 10 - 14 dnů se vrátí k úrovni před léčbou
- S možností opětovného překročení vstupních hodnot
- Počet trombocytů má být pravidelně sledován
- V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími
- Medián hladiny trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby
- Průměrná denní dávka byla spíše vyšší u dospívajících.
- Medián počtu trombocytů od diagnózy snížil
- Zůstal zachován až po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET
- Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET
- Byla vysoce variabilní
- Pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,5 mg/den
- U všech pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta
- 3 studie
- 942 pacientech podáván anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den
- 22 pacientům po dobu až čtyř let
- 1 studie bezpečnosti
- Na 3660 pacientech anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den
- 34 pacientům po dobu až pěti let
- Pediatrická populace
- 48 pacientům ve věku 6-17 let (19 dětem a 29 dospívajícím)
- Anagrelid po dobu až 6,5 roku
- Hodnoceny ve čtyřech otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin
- Více než 4000 pacientů s myeloproliferativními poruchami (MPDs).
- Byla kompletní odpověď definována
- Snížení počtu trombocytů na 600 x 109/l
- 50% snížení výchozí hodnoty
- A zachování tohoto stavu alespoň 4 týdny
- Doba do kompletní odpovědi se pohybovala 4-12 týdnů
- Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán
- Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí
- U samců potkana nebyl prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost
- U samic potkana narušoval anagrelid proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí
- U samců potkana nemá anagrelid žádný vliv na fertilitu a reprodukční schopnosti až do
- Dávky 240 mg/kg/den (> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla)
- U samic potkana při dávce 30 mg/kg/den pozorováno
- Zvýšení počtu preimplantačních a postimplantačních ztrát
- Snížení průměrného počtu živých embryí
- Musí během léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci
- Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám
- V buněčných kulturách anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů potřebných pro megakaryocytopoézu
- GATA-1
- FOG-1
- Inhibiční působení anagrelidu v bu. kultuře, potvrzeno i v biopsii
- Zpomalení zrání megakaryocytů
- Zmenšování jejich velikosti a ploidie
- Inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III
- Pozitivně inotropní a chronotropní účinek
- S opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří
- Trpí srdečním onemocněním
- Existuje podezření na srdeční onemocnění
- Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky se vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění
- Jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální !!!
- Inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III (PDE III)
- Milrinon,
- Amrinon,
- Enoximon,
- Olprinon
- Cilostazol
- Je spojováno se závažnými hemoragickými příhodami
- Neovlivňují farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.
- Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2
- CYP1A2 je inhibován
- Fluvoxaminem
- Enoxacinem
- Teoreticky mohou nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu
- Omeprazol
- Mohou snižovat expozici anagrelidu zvýšením hladiny jeho hlavního aktivního metabolitu
- Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl zjišťován
- Doporučuje se klinické a biologické sledování
- Lze upravit dávku anagrelidu
- Potenciál pro interakci s
- Theofylinem
- účinky inotropních látek mohou být anagrelidem zvýrazněny:
- Milrinon,
- Enoximon,
- Amrinon,
- Olprinon
- Cilostazol
- Souběžné opakované podávání 1 mg anagrelidu 1xd + 75 mg ASA 1xd
- Může zvýšit antiagregační účinek obou léčivých látek
- U některých pacientů s ET léčených došlo k závažné hemoragii
- Opožděná absorpce anagrelidu
- Nikoliv však k výrazné změně celkového účinku
- Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou považovány za klinicky významné.
- Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky
- Torsade de pointes,
- Ventrikulární tachykardie
- Kardiomyopatie
- Kardiomegalie
- Městnavé srdečního selhání
- S opatrností při:
- Prodloužení intervalu QT
- Kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT
- Získané prodloužení intervalu QTc v anamnéze
- Léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc
- Hypokalemie !!!
- Opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci (Cmax) anagrelidu / aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě
- Při zhoršené funkci jater
- Při použití s inhibitory CYP1A2
- Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.
- Před zahájením terapie u všech pacientů doporučuje
- Vyšetření kardiovaskulárního systému
- Vstupního EKG
- Echokardiografie
- Během léčby pravidelně sledovány možné účinky
- EKG nebo echokardiografie
- Mohou vyžadovat další kardiovaskulární vyšetření
- Před podáním anagrelidu musí být upravena
- Hypokalemie
- hypomagnesemie
- V průběhu terapie je vhodné pravidelně sledovat hladinu
- Draslíku
- hořčíku
- Inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III
- Pozitivně inotropní a chronotropní účinek
- S opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří
- Trpí srdečním onemocněním
- Existuje podezření na srdeční onemocnění
- Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky se vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění
- Jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření před léčbou byly normální !!!
- Jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg
- Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.
- Prvních 12 hodin
- Zvýšení tepové frekvence závislé na dávce
- Maximální zvýšení cca v době maximální koncentrace
- Za 2 h po podání
- O +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg
- O +29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg
- Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc u obou dávek během zvyšující se tepové frekvence
- Maximální změna průměrného intervalu QTcF (korekce dle Fridericii) +5,0 ms
- Za 2 hodiny při dávce 0,5 mg
- Maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila
- Za 1 hodinu při dávce 2,5 mg
- Opakované p.o. podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších u psů
- Krvácení v subendokardiální oblasti
- Fokální nekróza myokardu u samců i samic
- Samci byli senzitivnější
- Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL - no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den)
- Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka
- údaje u zvířat prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka
- Riziko pro kojeného novorozence/dítě nelze vyloučit
- Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.
- Neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky
- Dvouleté studii u potkanů non-neoplastické a neoplastické nálezy
- Souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem
- Nadledvinových feochromocytomů x kontrole samců při všech dávkách
- Děložní adenokarcinomy
- Pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den
- Odpovídá 572-násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně
- Bolesti hlavy cca u 14 %
- Palpitace u 9 %
- Zadržování tekutin a nauzea - 6%
- Průjem 5% výskytem
- Postupná titrace dávek může tyto účinky zmírnit
- Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
- Hlášeny případy plicní hypertenze
- Před zahájením léčby mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.
- Byly často hlášeny závratě
- Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.
- Sinusová tachykardie
- Zvracení
- Symptomy odezněly po zavedení konzervativní léčby
- Anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno
- Snižuje krevní tlak
- V některých případech vyvolává hypotenzi
- Jedna 5mg dávka anagrelidu může vést k poklesu krevního tlaku, obvykle doprovázenému závratěmi.
- Případ možného výskytu trombocytopenie
- Dávku je třeba vhodně pozastavit nebo snížit, dokud se počet trombocytů nevrátí do normálního rozmezí
- Nemoc trvá u dětí déle
- Proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace
- Má být pravidelně sledována progrese onemocnění
- Fyzikálním vyšetřením
- Zhodnocením významných markerů onemocnění
- Biopsií kostní dřeně
- údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici
- Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
- Potenciální riziko pro člověka není známo
- Podávání přípravku Anagrelid Sandoz v těhotenství nedoporučuje.
- DATUM REVIZE TEXTU 28. 2. 2018, SPC SUKL
