nemoci-sympt/HEMATOLOGIE/chronicke-myeloproliferativni-neoplazie-MPN/esencialni-trombocytemie-ET

Synonyma

• Essential thrombocytosis
• Hemorrhagic thrombocythemia
• Idiopathic thrombocythemia
• MPL-Related Essential Thrombocythemia
• Primary thrombocythemia
• THCYT1
• THPO-Related Essential Thrombocythemia
• THROMBOCYTHEMIA 1
• THROMBOCYTOSIS 1

Essential thrombocythemia (ET)

• Myeloproliferative neoplasm
• Clonal expansion of megakaryocytes [7]

Janus Kinase 2 (JAK2) V617F activating mutation

• Present in 50–60% of ET cases [5,6,7]
• Essential thrombocythemia (ORPHA:3318)
• Budd-Chiari syndrome (ORPHA:131)
• ERYTHROCYTOSIS, FAMILIAL, 1 (OMIM:133100)
• MYELOFIBROSIS (OMIM:254450)
• THROMBOCYTHEMIA 3 (OMIM:614521)
• Polycythemia vera (ORPHA:729)
• Familial thrombocytosis (ORPHA:71493)

THCYT3 (614521)

• Germline or somatic mutation in the JAK2 gene (147796) on chromosome 9p

Mutations in the thrombopoietin receptor gene MPL

- 5–10% [5, 7]

• W515L/K mutation: 3–7% [6]

THCYT2 (601977)

• Germline or somatic mutation in the THPO receptor gene (MPL; 159530) on chromosome 1p34

Calreticulin gene (CALR) mutations in exon 9

• Mutations in 20% of patients vith ET [7]
• In 67% of ET patients with nonmutated JAK2 or MPL [6] 70% (Klampfl et al., 2013; Nangalia et al., 2013) [16]
• Found in most patients with ET or MF with nonmutated JAK2 and MPL
• Frameshift mutations
• Exon 9 deletions or insertions
• Constitute more than 80% of these mutations
• Type-1, 52-bp deletion (p.L367fs*46)
• Type-2, 5-bp TTGTC insertion (p.K385fs*47) variants [6]
• Essential thrombocythemia (ORPHA:3318)
• MYELOFIBROSIS (OMIM:254450)

THCYTX; 300331

• Possible X-linked form has been reported.

TET2 (612839)

• Also been found in cases of essential thrombocythemia
• Essential thrombocythemia (ORPHA:3318)
• MYELODYSPLASTIC SYNDROME (OMIM:614286)
• Polycythemia vera (ORPHA:729)
• Populace buněk, které se chovaly nejmaligněji, měly mutaci TET2, ale nikoli mutaci JAK2 V617F
• Z kmenových buněk nesoucích TET2 mutaci vznikly buňky, které sice nejsou maligní
• Ale maligními se stanou, pokud se objeví následná další mutace [31]
• Účinnou inhibicí JAK2 se daří suprimovat mutované buňky TET2-JAK2, ale nikoli zárodečné buňky s TET2 mutací [31]

ASXL1 (612990)

• Also been found in cases of essential thrombocythemia

SH2B3 (605093)

• Also been found in cases of essential thrombocythemia
• Essential thrombocythemia (ORPHA:3318)
• ERYTHROCYTOSIS, FAMILIAL, 1
• MYELOFIBROSIS (OMIM:254450)

SF3B1 (605590)

• Also been found in cases of essential thrombocythemia

NBEAL2 (23218)

• Gray platelet syndrome (ORPHA:721)

TBXAS1 (6916)

• GHOSAL HEMATODIAPHYSEAL DYSPLASIA (OMIM:231095)
• BLEEDING DISORDER PLATELET-TYPE, 14 (OMIM:614158)
• Ghosal hematodiaphyseal dysplasia (ORPHA:1802)

TP53 (7157)

• Essential thrombocythemia (ORPHA:3318)
• Hereditary breast and ovarian cancer syn... (ORPHA:145)
• LI-FRAUMENI SYNDROME
• HEPATOCELLULAR CARCINOMA (OMIM:114550)
• OSTEOGENIC SARCOMA (OMIM:259500)
• NASOPHARYNGEAL CARCINOMA (OMIM:607107)
• Osteosarcoma (ORPHA:668)
• Papilloma of choroid plexus (ORPHA:2807)
• Familial pancreatic carcinoma (ORPHA:1333)
• BREAST CANCER (OMIM:114480)
• PANCREATIC CANCER (OMIM:260350)
• Adrenocortical carcinoma (ORPHA:1501)
• COLORECTAL CANCER (OMIM:114500)
• PAPILLOMA OF CHOROID PLEXUS (OMIM:260500)

GFI1B (8328)

• Gray platelet syndrome (ORPHA:721)
• BLEEDING DISORDER, PLATELET-TYPE, 17 (OMIM:187900)

SRC (6714)

• COLORECTAL CANCER (OMIM:114500)
• THROMBOCYTOPENIA 6 (OMIM:616937)

Rizikové/zhoršující faktory

Smoking

• Known to increase the risk of arterial complications in ET [9]

Výskyt

• Estimated incidence of ET was between 0.38 per 100,000 per year and 1.7 per 100,000 per year
• Wide variation in both prevalence and incidence estimates observed across European data sources [23]

ET prognoza

• CALR mutation had better overall survival compared with those carrying JAK2-V617F
• 10-year overall survival was 96.9% (95% CI, 91.7-98.8%) vs. 91.1% (95% CI, 87.1-93.9%) (P=0.043) [8]

Klinické fáze nemoci

Cellular phase

• Increased large megakaryocytes with fibrosis
• Little increase in other bone marrow elements

Accelerated phase

• Variable degree of pancytopenia
• Followed by leukemic transformation affecting all three MPN entities (Sverdlow et al, 2008) [8]

Fibrotic phase

• Collagenous fibrosis with lack of marrow elements
• Still being revised according to more specific genetic mutations and how often patients end in a fibrotic marrow event [8]

Secondary myelofibrosis

Occasional leukemic transformation

Abnormal bleeding

• Occurs more often in people with a very high number of platelets
• Nosebleeds
• Bleeding gums
• Bleeding in the gastrointestinal tract
• Because a specific protein in the blood that helps with clotting is reduced [18]
• Zvýšená krvácivost tehdy, když je v krvi moc destiček (nad 1.500)
• Jak je jich hodně, vychytají všehcen vWF -> velmi těžké krvácení do a ze sliznic [32]

Splenomegaly

• May feel pain or fullness in the abdomen
• Especially below the ribs on the left side [18]

Trombózy

• Clots that block blood flow to the brain
• Strokes
• Temporary stroke-like episodes = transient ischemic attacks
• Thrombosis in the legs
• Leg pain
• Swelling
• Pulmonary embolism
• Chest pain
• Difficulty breathing - dyspnea [16]
• Trombózy jsou atypické, v atypických lokalizacích
• Bud Chiari
• V. lienalis
• V. portae-
• V. jugularis (+ prsty)
• často přechodné (TIA, přechodné poruchy zraku, bolesti akrálních částí těla..)
• Trombotické projevy se vyskytují u nižších hodnot destiček
• Kulminují u hodnot kolem 1000 x 109/l
• Krvácení je častější při hodnotách vyšších
• Vyvázání von Willebrandova faktoru membránovými receptory vysokého počtu krevních destiček

Rizikové f.

• Expozice vysokému počtu destiček
• Vyšší věk (nad 60 let)
• Pozitivní anamnéza výskytu trombózy
• Někdy hyperlipidemie, diabetes mellitus, hypertenze či kouření
• Incidence trombózy významně narůstá s
• Nálezem mutace JAK2 V617F
• Defektu proteinu S
• Leidenské mutace faktoru V
• Funkční změny krevních destiček
• Zvýšením krevních destiček i zvýšení počtu leukocytů
• Především v době stanovení diagnózy [32]

Dle mutací

• CALR mutation are half as likely to suffer a thrombotic event as compared to patients with a JAK2 mutation

Janus Kinase 2 (JAK2) V617F activating mutation

• Present in 50–60% of ET cases
• Over two times as likely to suffer a major thrombotic event
• Compared to CALR-mutated patients [6]
• Cumulative incidence of thrombosis in patients with essential thrombocythemia
• Death in absence of the event of interest was considered as a competing event
• Subgroups were compared with the Pepe and Mori's test.
• Patients carrying a CALR exon 9 mutation
• Had a lower cumulative incidence of thrombosis compared with those carrying JAK2-V617F
• The 10-year cumulative incidence was 11.0% (95% CI, 6.3-17.1%) vs. 21.0% (95% CI, 16.6-25.7%) in the latter (P=0.003) [8]

Terapie prevence

• Combination of hydroxyurea + aspirin
• Accepted treatment strategy for patients at high risk of thrombosis [9]
• Anagrelide
• Limits its use in patients with ET and ACS
• Increases risk of
• Arterial thrombosis compared to hydroxyurea [9]
• Rare but serious cardiovascular side effects including ACS [9]

Hypertension

Acute coronary syndrome (ACS)

• Case of coronary arteries as initial disease manifestation
• Non-ST segment elevation myocardial infarction
• Acute coronary syndrome (ACS) in ET
• 2% in a series of 891 patients
• 9.4% in a series of 170 patients [6]

• Insufficient data exist to clearly guide the treatment of ACS in ET
• PCI appears to have poor outcomes for thrombotic lesions
• Distal embolization of thrombotic material often occurs [9]
• Successful cases of PCI for ACS in ET are reported [9]

CMP

• Often suffer from neurological symptoms (NS) not ever resulting from previous thrombotic cerebral events (TCE)
• 116 of 282 patients (41%) presented NS
• 101 of them (87%) reported subjective transient and fluctuating NS
• Cephalalgia
• Chronic paresthesias
• Dizziness or hypotension
• Visual disturbances
• Tinnitus [29]
• More frequently in young people and in females
• Cca 4x higher prevalence in JAK2V617F mutation
• Only 32 of 97 (33%) patients with ET-related NS achieved a complete response after antiplatlet treatment
• Among the 65 non-responder patients
• 36 (55.4%) improved NS after the introduction of cytoreductive therapy
• Cytoreductive treatment should be considered in this setting [29]

Nespecifické a další projevy

• Weakness
• Headaches
• Sensation in the skin of burning, tingling, or prickling
• Episodes of severe pain, redness, and swelling (erythromelalgia) in the hands and feet [18]
• Acrocyanosis - zfialovění, brnění až nekroza palců DK
• Abnormality of the skeletal system [19]
• Bolesti hlavy, bolesti na hrudníku, brnění nebo bolestivost konečků prstů a jejich otoky
• Zmnoženy jsou především megakaryocyty
• často shluklé do skupin
• Převládají velké formy s vyzrálou cytoplazmou a hyperlobulizovanými jádry [32]
• Světloplachost
• Závratě, slabost, mdloby
• Brnění a ztráta cítivosti v nohách a rukou
• Játra ani sleznina nezvětšeny
• Extramedulární hematopoéza nepatrná
• Splenektomie stav výrazně zhorší (dramatický vzestup trombocytů) !!! [32]

ET x reactive trobocytosis

• Reactive thrombocytosis
• Longer lag time
• Higher endogenous thrombin potential
• Higher peak of thrombin generation
• Higher velocity index [30]

x

• Essential thrombocythemia
• Higher level of circulating procoagulant phospholipids [30]

• Lag time and procoagulant phospholipids ratio
• Could help to differentiate between reactive thrombocytosis and essential thrombocythemia patients [30]

Anagrelide x hydroxyurea in ET: a meta-analysis

• Cytoreductive therapy + 0 /low-dose aspirin
• Reduction of rates of thrombosis, bleeding and death in ET [24]

• Randomized, controlled trials comparing anagrelide to hydroxyurea in ET - 2 published studies
• Rates of thrombosis were similar between patients treated with hydroxyurea vs anagrelide (RR 0.86, 95 % CI 0.64-1.16)
• Rates of major bleeding were lower in patients treated with hydroxyurea (RR 0.37, 95 % CI 0.18-0.75)
• Rates of progression to acute myeloid leukemia were not statistically different (RR 1.50, 95 % CI 0.43-5.29)
• Composite of thrombosis, major bleeding and death favored hydroxyurea (RR 0.78, 95 % CI 0.63-0.97)
• Analysis supports use of hydroxyurea as a first-line cytoreductive agent for patients with ET
• Based largely on decreased rates of major bleeding
• Anagrelide appears to be equally effective for protection against thrombotic events
• May be an appropriate alternative for patients who are intolerant of hydroxyurea [24]

Expozice Phosphatidylserinu (PS) - blokáda lactadherinem

• Phosphatidylserine (PS) exposure on blood cells and endothelial cells (ECs), platelets, leukocytes, and serum-cultured ECs
• Significantly higher in each ET group [JAK2, CALR, and triple-negative (TN) (all P?
• ET with JAK2 mutations
• Higher levels of PS-positive erythrocytes, platelets, neutrophils, and serum-cultured ECs
• Than TN patients or those with CALR mutations, which show similar levels
• Higher levels of PS-positive blood cells:
• Markedly shortened coagulation time
• Dramatically increased levels of
• FXa,
• Thrombin,
• Fibrin production
• Procoagulant activity could be largely blocked by addition of lactadherin (approx. 70% inhibition)
• Blocking PS-binding sites may represent a new therapeutic target for preventing thrombosis in ET
• FVa/FXa complex and fibrin fibrils colocalized with PS on ET serum-cultured ECs
• Ascoiace mezi: D-dimer, prothrombin fragment F1?+?2, and PS exposure [20]

Treatment of essential thrombocythemia

Younger than 60 years + no signs or symptoms + acceptable platelet count

• Usually watchful waiting
• In some cases, the patient can take aspirin
• To help prevent blood clots

Other patients

• May include Chemotherapy
• Hydroxyurea
• Anagrelide therapy
• Biologic therapy
• Interferon alfa
• Pegylated interferon alpha
• Platelet apheresis

Národní dopor. postupy

• Vypracovaných Českou pracovní skupinou pro Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění
• Českou hematologickou společností JEP
• Léčba vždy přísně individuální
• Zejména ve vztahu ke konkrétním rizikům pacienta včetně rizika biologického vývoje onemocnění [33]
• Postup lékaře musí vycházet z principu primum non nocere
• Léčit tromboreduktivními léčivy je třeba všechny rizikové pacienty
• Mladší 65 let anagrelidem nebo interferonem alfa
• Starší 65 let hydroxymočovinou [33]

Antiplatelet agents

Hydroxyurea

• Remains first-line therapy for high-risk patients with essential thrombocythemia/polycythemia vera

JAK-binding inhibitor

Rruxolitinib -

pyrazol-1-yl]propanenitrile - trade name Jakafi, Jakavi)

• Shows promise for curative and supportive treatment
• Approved by FDA for high and intermediate risk myelofibrosis in 2011 (Tefferi March 22, 2012; Blood: 119 (12)) [8]
• Ostojic reports that ruxolitinib is used in the therapy of myelofibrosis; see Ostojic Therapeutics and Clinical Risk Management 2012:8 95-103.

JAK inhibitors currently used in clinical trials for myeloproliferative neoplasms

• Ruxolitinib
• SAR302503
• CYT387
• Lestaurtinib
• SB1518
• AZD1480
• BMS911543
• LY2784544
• NS-018
• XL019 (Tefferi March 22, 2012; Blood: 119 (12)) [8]

JAK1/2 inhibitor ruxolitinib

Pegylated-IFN?-2a

• Evaluation of pegylated-IFN?-2a in global phase II and III studies
• The exact role remains undefined

Anagrelid

• Second-line options

Anagrelid

• Specifický perorální inhibitor trombopoézy
• účinný též u trombocytémie doprovázející další typy myeloproliferativních onemocnění včetně
• Primární polycytémie,
• Primární myelofibrózy
• Chronické myeloidní leukémie
• Látka necytostatické povahy ze skupiny imidazochinazolinů
• Působí selektivně na megakaryopoezu
• Neovlivňuje počet leukocytů a erytrocytů
• Aktivní (účinný) metabolit anagrelidu 3-hydroxyanagrelid
• Ovlivňuje postmitotickou fázi vývoje megakaryocytů
• Brání maturaci megakaryocytů
• Snižuje jejich ploiditu a velikost (nikoliv však počet)
• Vede k tromboredukci dané snížením „odštěpování“ trombocytů z jejich prekurzorů
• Nespočívá v ovlivnění proliferace buněk, ale v ovlivnění jejich dospívání
• Inhibitor fosfodiesterázy typu III
• Proto má i antiagregační, vazodilatační a pozitivně inotropní účinky [33]

• Ve skupině pacientů léčených anagrelidem (+ASA)
• Zvýšený výskyt
• Arteriální trombózy
• Závažného krvácení
• Transformace do myelofibrózy
• Snížené riziko
• žilního tromboembolismu
• častěji ukončili terapii
• Dle tuzemských autorů byl design této studie nevhodný a výsledky studie byly navíc chybně interpretovány
• Studie ANAHYDRET s 259 dosud neléčenými pacienty s esenciální trombocytémií
• Anagrelidem (n = 122)
• Hydroxymočovinou (n = 137)
• Celková doba sledování průměrně cca 34 měsíců
• Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly
• Arteriální nebo venózní trombóza, krvácivé příhody,
• Ukončení terapie
• Nedostatečný efekt
• Byla prokázána noninferiorita anagrelidu vůči hydroxymočovině [33]

• Velmi významným je porovnání bezpečnostního profilu - vzhledem k dlouhodobosti léčby zcela zásadní
• Anagrelid lze podávat s opatrností u pacientů se srdeční nedostatečností nebo s jiným závažným kardiovaskulárním onemocněním
• účinky dané inhibicí fosfodiesterázy typu III
• Xagrid® cca 30% výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků
• Cca 24 % tvořily palpitace
• Byly důvodem pro ukončení terapie u 9 pacientů z 232 sledovaných (tj. 3,9 %)

• I dlouhodobá terapie anagrelidem (medián 10,8 roku s rozptylem 7–15,5 roku) je bezpečná
• Nemá mutagenní působení
• Nebylo dosud v klinické praxi pozorováno kancerogenní nebo leukemogenní působení anagrelidu

Thromboreductin®

• ČR obchodován a dostupný
• Nižší hodnoty AUC po Thromboreductinu®
• Nižší výskyt NÚ než u Xagridu
• Nebyly prokázány rozdíly ve tromboreduktivní účinnosti i když se jednalo o krátkodobou studii (4 týdny)

Thromboreductin®

• Je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění
• Pokud jej předepíše hematolog nebo onkolog
• Nelze „delegovat“ na jiného lékaře
• Anagrelid je hrazen v léčbě
• Esenciální trombocytémie
• Jiných myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií
• Primární myelofibróza
• Polycythaemia vera
• Myelodysplastický syndrom
• Po schválení indikace centrem specializované či rozšířené hematologické péče u pacientů:
• Mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací
• Musí být přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
• Trombóza v anamnéze
• JAK2 genu
• Přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu
• Počet trombocytů > 1000 × 109/l
• Přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie
• Terapeutickým cílem
• Udržet hodnoty počtu trombocytů < 600 × 109/l u nemocných
• U kterých během léčby rizikové faktory pominuly
• Pod 400 × 109/l
• Kde rizikové faktory přetrvávají;
• Léčbu ukončit u
• Starších 65 let věku a:
• Selhala nebo je ki léčba hydroxyureou
• Při intoleranci anagrelidu / nespolupráci nemocného
• Při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie
• Nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících v maximální dávce

.

Xagrid®

• Registrován, ale neobchodován
• Prakticky stejné indikace jako Thromboreductin®
• Odlišnou biologickou dostupnost

Aspirin

Antiplatelet therapy versus observation in low-risk essential thrombocythemia with a CALR mutation.

• Benefit/risk of low-dose aspirin in 433 patients with low-risk essential thrombocythemia
• 271 with a CALR mutation
• 162 with a JAK2(V617F) mutation [28]
• Follow up of 2215 person-years free from cytoreduction
• 25 thrombotic
• 17 bleeding episodes were recorded [28]
• CALR-mutated patients
• Antiplatelet therapy did not affect the risk of thrombosis
• Associated with a higher incidence of bleeding
• 12.9 versus 1.8 episodes per 1000 patient-years, P=0.03 [28]
• In JAK2(V617F)-mutated patients
• Low-dose aspirin was associated with a reduced incidence of venous thrombosis
• no effect on the risk of bleeding [28]
• Coexistence of JAK2(V617F)-mutation and cardiovascular risk factors
• Increased the risk of thrombosis
• Even after adjusting for treatment with low-dose aspirin
• Incidence rate ratio: 9.8; 95% confidence interval: 2.3-42.3; P=0.02 [28]

Cytoreductive therapy for high-risk patients

• Essential thrombocythemia
• Polycythemia vera

• Cytoreduction was usually necessary to control extreme thrombocytosis
• Time free from cytoreduction
• In CALR-mutated patients with essential thrombocythemia
• Median time 5 years [27]

• Time free from cytoreduction
• In JAK2(V617F)-mutated ones
• Median time 9.8 years [27]

• Indikováno jen u nemocných s vyšším rizikem komplikací
• Obézní,
• Kuřáci,
• Starší nemocní,
• Posttrombotické stavy
• Krvácení
• Extrémně vysoké hodnoty krevních destiček [31]

Hydroxymočovina

• Inhibici řady enzymů
• Indukci apoptózy a některé další
• Prostřednictvím nitroxidových metabolitů
• Vyvolávají inhibici ribonukleotid-difosfát-reduktázy ze dvou subjednotek, R1 a R2
• Subjednotka R1 obsahuje vazebná místa pro alosterické efektory
• Menší subjednotka R2 obsahuje nehemové železo a volný tyrosylový radikál
• Esenciální pro enzymatickou aktivitu
• Metabolity hydroxymočoviny selektivně inaktivují („zhášejí“) volný tyrosylový radikál
• Inhibují aktivitu výše uvedeného enzymu
• Zprostředkovaně pak inhibují i syntézu DNA
• Následně způsobují smrt buňky v S fázi [33]
• Nespecifický panmyelosupresivní účinek

• U rizikových pacientů indikovaná léčba esenciální trombocytémie hydroxyureou dle někt. zahr. zdrojů
• V některých evropských zemích má hydroxyurea schválenou indikaci esenciální trombocytémie (GB)
• Ve všech zemích EU je seznam schválených terapeutických indikací součástí závazného souhrnu údajů o přípravku (SPC)
• Posuzuje se v rámci registračního řízení dle směrnice Evropského parlamentu a Rady č. 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001, směrnice č. 2004/27/ES ze dne 31. března 2004

• Obecně dobře tolerovaným léčivem
• Dominujícím nežádoucím účinkem je útlum krvetvorby
• Zejména leukopenie (kolem 28 %)
• Anémie (kolem 18 %) [33]
• Genotoxická a je mezidruhovým kancerogenem
• Podezření, že by hydroxymočovina mohla mít leukemogenní potenciál při dlouhodobé, více než 10 let trvající terapii [33]
• U pacientů s ET byl pozorován výskyt akutní leukémie a/nebo myelodysplastického syndromu s výskytem závislým na délce terapie hydroxymočovinou !!!
• Ve studiích s délkou sledování do 10 let
• žádné případy akutní leukémie
• Ojedinělé případy [33]
• Sledování (více než 10 let)
• Výskyt akutní leukémie až téměř 10 % [33]

• U pacientů s polycythaemia vera
• 292 pacientů mladších 65 let
• Riziko vzniku akutní leukémie v prvních letech terapie minimální
• Po 10leté terapii se blíží 5 %
• U pacientů léčených déle než 15 let již přesahuje 10 %
• Kumulativní incidence myelofibrózy činila 15 %, 24 % a 32 % ve stejných časových odstupech sledování [33]

Litalir®ČR

• Obchodována a dostupná
• Nikoliv na ter. esenciální trombocytémie
• Indikován k léčbě rezistentní chronické leukémie nebo k léčbě karcinomu děložního hrdla
• Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění
• Pokud jej předepíše hematolog, onkolog nebo urolog
• Další podmínky úhrady (indikační omezení) nebyly stanoveny.
• Není dle názoru autorů tohoto sdělení hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikaci esenciální trombocytémie
• Důvodem zákon č. 48/1997 Sb. o veřejném zdravotním pojištění, v platném znění, výslovně uvádí v ustanovení § 39b odst. 3, že
• Státní ústav pro kontrolu léčiv může stanovit úhradu u registrovaného léčivého přípravku i pro indikace v SPC neuvedené, jestliže
• Je použití léčivého přípravku dostatečně odůvodněno současným vědeckým poznáním
• Je-li použití léčivého přípravku jedinou možností léčby
• Je-li nákladově efektivní ve srovnání se stávající léčbou [33]

• O výši a podmínkách úhrady Litalir® bylo rozhodováno v roce 2010 Státním ústavem pro kontrolu léčiv
• Spisová značka příslušného správního řízení je SUKLS82579/2010
• Rozhodnutí v tomto řízení nabylo právní moci dne 16. 10. 2010
• Nebyl zařazen do žádné referenční skupiny
• úhrada byla stanovena ve výši 976,79 Kč (nyní, v důsledku zvýšení DPH, činí 1023,02 Kč)
• Podmínky úhrady byly stanoveny následovně: L/URN, ONK, HEM
• Nebyly tedy schváleny žádné podmínky úhrady v neschválené (neregistrované) indikaci [33]
• Proto v takovéto neschválené indikaci hrazen není.

Siklos®

• Registrován, ale neobchodován
• Indikován k prevenci rekurentních venookluzivních krizí u pacientů trpících srpkovitou anémií [33]

Anagrelid x hydroxymočovina x interferon alfa

• Vždy po vyhodnocení míry rizika pacienta ve vztahu k jeho věku
• Vědecké důkazy o účinnosti anagrelidu a hydroxymočoviny a dosavadní klinické zkušenosti lze považovat za jednoznačné
• Otázka potenciálního leukemogenního účinku hydroxymočoviny
• Z právního hlediska žádný léčivý přípravek obsahující hydroxymočovinu nemá schválenou indikaci esenciální trombocytémie
• Použití takového léčivého přípravku je proto možné pouze za podmínek stanovených zákonem o léčivech
• Zákonná ustanovení platná pro preskripci off-label přípravku a jejich úskalí [32]

Interferon alfa

• Právní aspekty léčby on-label/off-label léčivým přípravkem
• Všechny léčivé přípravky obsahující interferon alfa nemají indikaci esenciální trombocytémie schválenou [33] (rok 2013)

Therapeutic phlebotomy

• In the case of polycythemia vera
• Control of the hematocrit less than 45% in polycythemia vera

Transplantace kostní dřeně

• se u pacientů s esenciální trombocytémií neprovádí [31]

Trombocytaferéza

• Odebrání krevních destiček z krve speciálním přístrojem [31]

Tromboreduktin