Rizikové a zhoršující faktory
Alkoholismus
- Nepřímý rizikový faktor
- Schopnost indukovat chronickou pankreatitidu
Diabetes mellitus
- S nadprodukci inzulínu
- Nádorové buňky často zvýšeně exprimují inzulínový receptor
- Nadměrná aktivace stimuluje mimo jiné mitózu [9]
Exogenní inzuliny
- Subkutánní podávání vede k vysokým nefyziologickým systémovým hladinám
- Většina diabetiků 2. typu léčená inzulinem v pozdějších stadiích
- Asociace léčby inzulinem s karcinomem pankreatu nebo kolorektálním karcinomem
Stažení inhalačního rekombinantního inzulinu Exubery firmou Pfizer z trhu v roce 2007
- 6 případů karcinomu plic ve studiích s tímto inzulinem
- Verusu 1 ve skupině s aktivním komparátorem
- Všichni byli kuřáci
Glargin
- Dlouhodobé inzulinové analogum
- In vitro prokázána 6–8krát větší receptorová afinita a mitogenita ve srovnání s humánním inzulinem
- V podkoží a částečně i v cirkulaci parciálně degradován na metabolity
- Mitogenní aktivita je nízká
- účinek in vitro a in vivo není identický [26]
- údaje pojišťoven o výskytu tumorů u 127 031 pacientů léčených inzuliny
- Humánními ve srovnání s léčbou inzulinovými analogy – lispro, aspart a glargin
- Korelace mezi dávkou inzulinu a rizikem karcinomů bez ohledu na druh inzulinu
- Průměrná dávka glarginu byla kolem 22 U
- Průměrná dávka humánních inzulinů 37 U
- Riziko karcinomů u osob léčených glarginem bylo menší než u osob dostávajících humánní inzuliny
- Po adjustaci na dávku 50 U denně se riziko karcinomů u osob léčených glarginem zvýšilo na HR 1,31 ve srovnání s humánními inzuliny
Dědičnost
- Až 3x vyšší u člověka, jehož matka, otec, sestra nebo bratr
- Karcinom tlustého střeva a vaječníku u příbuzných = vyšší riziko Ca slinivky
- Mutace některého protoonkogenu [9]
- Genu mismatch repairu
- Tumor-supresorového genu [9]
- Mutace genu p53 (Li Fraumeni syndrom) [9]
- MMR geny (Lynchův syndrom) [9]
- Vrozená mutace BRCA2 [9]
- Syndrom, který spojuje pankreatitidy, diabetes mellitus a karcinom pankreatu s dosud neidentifikovaným genovým lokusem [9]
- Hereditární pankreatitida [9]
- AD onemocnění
- Většinou defektem genu pro trypsinogen
- 40× vyšší riziko vzniku karcinomu než zdravá populace [9]
Chemikálie xxx
Cholelithiáza
Cholecystektomie
Chronický zánět slinivky - chronická pankreatitida
- Zvyšující riziko 5–15× [5]
- 16× vyšší riziko vzniku karcinomu pankreatu [9]
- Od diagnózy chronické pankreatitidy a karcinomem pankreatu je 6–13 let
- Délka trvání chronické pankreatitidy a kouření !!!
- Zánět indukuje genetické změny ve tkáni
- Současný hojivý proces vystavuje defektní buňky působení růstových faktorů produkovaných aktivovanými makrofágy: [9]
- TNF-?
- IL-1
- IL-6
- IL-8
- EGF
- PDGF
- TGF-?
- TGF-ß (transformující růstový faktor) [9]
- Růstové faktory navozují:
- Buněčnou proliferaci
- Zvyšují pravděpodobnost ustálení genetické mutace v populaci buněk [9]
- Angiogenezi
- Desmoplastickou reakci [9]
TGF-?
- Inhibuje procesy vedoucí k apoptóze skrze aktivaci NF-?B (nukleární faktor kappa B) [9]
NF-kappa B
- Působí jako transkripční faktor
- Stimuluje tvorbu reaktivních forem oxidů dusíku
- Stim. cyklooxygenázy-2 (COX-2)
- Indukuje expresi IL-8 [9]
COX-2
- Zvyšuje množství protizánětlivých prostaglandinů
- Facilitovat buněčnou proliferaci a angiogenezi
- Inhibují apoptózu [9]
Reaktivní formy kyslíku a dusíku
- Produkované neutrofilními granulocyty
- Vzniklé činností COX-2
- Přímá souvislost se strukturními defekty DNA [9]
Kouření
- Až 3x větší riziko vzniku karcinomu slinivky než u nekuřáků [5]
- N-nitros-aminy přímo na cílové buňky nebo [3]
- Sekrecí do žluči s možným refluxem do pankreatických vývodů [3]
- Pasivní kuřáctví nebylo jako rizikový faktor potvrzeno [3]
- Tied to dramatic - but not irreversible - changes in mouth bacteria
- Amounts and mix
Mouth bacteria linked to raised risk of pancreatic cancer
- Mouth bacteria sampled from:
- 361 American men and women before they developed pancreatic cancer
- 371 similar individuals who did not develop the disease
- Followed for nearly 10 years [25]
- Presence of:
- Porphyromonas gingivalis
- 59% overall higher risk of developing pancreatic cancer
- Aggregatibacter actinomycetemcomitans
- 50% overall higher risk [25]
- Both types of bacteria are known to be associated with gum disease or periodontitis [25]
Obezita
Pohlaví
- Mužské
Stav po gastrektomii
Strava bohatá na tuky
- Vysoký příjem masa, cholesterolu, smažených pokrmů
Věk
- Nejsilnější rizikový faktor
- Do 30 let je onemocnění raritní
- Vrcholu dosahuje v sedmé a osmé dekádě [9]
Thiazolidindiony
- Studie RECORD a ADOPT jsou interpretovány ve smyslu
- Menšího rizika výskytu karcinomů u pacientů užívajících rosiglitazon nebo metformin
- Než u pacientů léčených deriváty sulfonylurey
Inkretiny
- Analoga glukagonu podobného peptidu (glucagon-like peptide 1, GLP-1)
- Exenatid
- liraglutid
- Preklinických studiích
- U hlodavců zvyšoval vriziko medulárního karcinomu štítné žlázy
- Zvyšoval hladiny kalcitoninu u lidí
- Inhibitory enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4)
- Asymptomatické chronické pankreatitidy a karcinomu pankreatu
- Exenatid, liraglutid i inhibitory DPP-4 zvyšovaly
- Proliferaci b-buněk pankreatu v experimentálních studiích
- Exenatid a inhibitor DPP-4 sitaglitptin
- Hyperplazii pankreatických duktálních buněk
- Dosud nebyly hlášeny žádné asociace terapie založené na inkretinech s karcinomy u lidí [26]
HDAC2
- Was also discovered to favorably control Aurora A kinase, which promotes pancreatic cancer cell proliferation while inhibiting cell death by inducing ciliary loss (Kobayashi et al., 2017).
- www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2022.948217/full
