HPV

Papilomaviry

• Asi 15 % všech karcinomů virové etiologie
• HPV-dříve s polyomaviry do čeledi Papovaviridae
• Zásadní odlišnosti genomů - samost. čeleď Papillomaviridae [1].
• Relativně malé viry
• Neobalená ikosahedrální kapsida průměru 52-55 nm ze 72 pentameric. kapsomer

Genom

• 1 molekulou dvouvláknové cirkulární DNA o velikosti cca 8 000 párů bází.
• Otevřené čtecí rámce (ORF) pro:
• Časné geny (early - E), kódující regulační proteiny, které se uplatňují v časných fázích infekce při transkripci a translaci virového genomu(např. E1, E2) a onkogenní transformaci buňky (např. E6, E7)
• Pozdní (late -L) geny, které kódují majoritní a minoritní kapsidový protein (L1, L2)
• Nekódující oblast (synonymně upstream regulatory region - URR, long control region - LCR), ve které se nacházejí regulační sekvence.

Onkogenní mechanismy působení

• Onkogenní transformace buňky prostřednictvím interakce svých onkogenních proteinů E6 a E7 s regulačními proteiny buňky
• Protein E6 interaguje s tumorsupresorovým proteinem p53, který reguluje buněčný cyklus v kontrolních bodech fází G1 a G2 a kontroluje přechod buňky do apoptózy jako reakci na signály genotoxických a cytotoxických stresů. Vazba proteinu E6 na p53 označí p53 pro degradaci ubikvitin-dependentní proteolýzou a tím způsobí ztrátu kontroly buněčné proliferace a destabilizaci genomu.
• Gen E7 kóduje druhý onkoprotein, který je schopen se vázat na další důležitý regulátor buněčné proliferace, na protein retinoblastoma(pRb). Pokud je pRb inhibován vazbou s E7 papilomavirovým proteinem, není schopen v defosforylovaném stavu vázat a tím inaktivovat buněčný transkripční faktor E2F, což má za následek opět ztrátu kontroly buněčné proliferace.
• Zatímco v infikovaném epitelu, ve kterém dochází ke konečné diferenciaci buněk do stadia keratinocytů, zůstává virový genom v epizomální formě a postupně dochází k transkripci všech časných i pozdních genů a tvorbě a maturaci nových infekčních virových partikulí v diferencovaných keratinocytech, ve slizničním epitelu dochází během vývoje léze v pokročilém stadiu onemocnění k integraci papilomavirové DNA do buněčného genomu.
• K linearizaci dochází v genu E2, který kóduje virový transkripční faktor, ale zároveň může fungovat jako represor transkripce virových onkogenů E6, E7. Jeho inaktivace tedy může také vést k nekontrolované proliferaci buňky.
• HPV se integruje do různých lokusů na různých chromozomech v místech, která obsahují vysoce transkribované geny. Možným vysvětlením je dekondenzace těchto oblastí, která umožňuje snazší integraci papilomavirové DNA.

Výzkum

• Byly již publikovány práce zabývající se v této souvislosti např. mutací v genu pro protein p53, telomerázovou aktivitou, změnami exprese proteinu p16INK4a, p21WAF1/CIP,p27KIP1, TNF-a,b, PCNA (proliferating cell nuclear antigen), Skp2 (S-phase kinase associated protein [2], markery angiogeneze,HLA-polymorfismem, mutacemi v HUMARA lokusu X-chromozomu, inaktivací tumor-supresorového genu RASSF1A etc.

Typy HPV

• Více než 120 genotypů HPV, které mohou působit na různé oblasti těla [2]
• Asi 30 typů HPV postihuje oblast urogenitálního traktu (děložní hrdlo, vaginu, vulvu, perineum, anus, penis) známé jako genitální lidské papilomaviry. [2]
• Podle typu infikovaného epitelu: kožní, slizniční, obojetné
• Nízce rizikové (low risk - LR): 6, 11, 34, 40, 42, 43, 44, 54, 74
• Diskutuje o onkogenním potenciálu po epidemiologických studiích -typ 53
• vysoce rizikové typy (high risk -HR): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58
• Dle IARC (The International Agency of Research on Cancer) HPV 16 a HPV 18 určeny jako nejrizikovější s celosvětově nejvyšší prevalencí u karcinomu děložního čípku (primárně typ HPV 16, s výjimkou některých tichomořských oblastí, kde je vyšší prevalence HPV 18 a dále u lézí vulvy a vaginy.
• K dalším vysoce prevalentním HR typům patří HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68,
• Z LR typů jsou uváděny jako potentní typy HPV 6, 11, 42, 43, 44.

Epidemiologie

• Infekce HPV je v současnosti považována za nejčastější pohlavně přenosné onemocnění [2]
• 2001 celosvětově infikováno genitálními typy HPV přibližně 630 milionů lidí (9–13 % [2]
• Celosvětově se uvádí ročně přibližně 400 000 nových případů karcinomu cervixu, ale také přibližně 200 000 případů ůmrtí v důsledku této diagnózy.
• Rozložení počtu případů se významně liší nejen celosvětově v průmyslově a ekonomicky vyspělých zemích a zemích rozvojových, ale také v jednotlivých evropských zemích.
• Finsko, kde díky rozvinutému programu prevence byla již v roce 1995 incidence 6,7 nových případů/100 000 žen, mortalita 1,4/100 000 žen.
• 1995 v Rakousku to ve stejném roce bylo 15,0 nových případů a 4,0 úmrtí s touto diagnózou/100 000 žen,
• 1995 v ČR- 21,6 /100 000 žen a mortalita 8,4 případů /100 000 žen [1]
• 1999 v ČR pozitivita 23,0 % u pacientek s normálním cytologickým nálezem, 52,9 % u pacientek s LGL, 58,0 % u pacientek s HGL a 73,5 % u pacientek s diagnózou INCA. -Se stoupající závažností onemocnění bylo také zjištěno zužující se spektrum detekovaných typů - HPV 16, 31, 6/11, 54, 18, 33, 39, 53, 58, 73, 35, 51, 52, 56, 66 [1]
• V CŘ s normálním cytologickým nálezem, u pacientek s diagnózou INCA HPV 16 (69 %), HPV 18 (11,9 %) a dále HPV 31, 39, 45, 58, 73 a 6/11 v ostatních případech nebo jako multiplicitní infekce [1]
• Bauer se spolupracovníky vyšetřoval studentky vysokých škol metodou PCR (polymerase chain reaction) a u 46 % z nich prokázal HPV infekci ([4].
• Studie z roku 1992 odhadovala výskyt HPV infekcí v USA na více než 30 milionů případů [3]
• Karcinom děložního hrdla je stále vážným zdravotním i zdravotně sociálním problémem v Evropě, každým rokem je postiženo 50 000 žen a z nich asi 25 000 umírá. [4]
• Nové členské země EU mají incidenci onemocnění dvakrát vyšší než země původní EU. [4]
• Karcinomy vulvy a vaginy a léze VIN 2/3 mají z větší části etiologii HPV a tvoří 6-9 % anogenitálních lézí, karcinom penisu ohrožuje 0,5 % mužů, 3x méně po cirkumcizi. Anální karcinom je 2x častější u žen než u mužů (95 % homosexuálů)[4]
• Orofaryngeální a tonzilární karcinomy, způsobené snad výlučně HPV 16, ze 30 % mají alternativní patofyziologickou dráhu odvozenou z tabakismu a alkoholu. [4]

Vulvární léze související s HPV infekcí

Benigní sy.:

• Především špičaté kondylomy (condylomata acuminata), morfologicky různorodé pohlavní bradavice, které jsou diagnostikovány u pacientek v mladším dospělém věku, nejčastějšími detekovanými typy zde jsou HPV 6 a 11
• Charakteristická zvýšená progrese kondylomat v období gravidity a spontánní regrese v období puerperia.
• LR HPV 6 a 11, detekované u 95 % těchto diagnóz, nepatří k typům přednostně nacházeným v cervikálních lézích, bylo zjištěno, že u pacientek, u kterých byla diagnostikována genitální kondylomata, je vyšší pravděpodobnost vzniku cervikální léze, pravděpodobně v souvislosti se specifickým oslabením imunitního systému, a tedy zvýšenou vnímavostí k HPV-infekci

Potencionálně maligní sy.:

• Histologicky vulvární intraepiteliální neoplazie(VIN)
• I-III v závislosti na pokročilosti léze.
• Málo známým faktem je to, že VIN má 2 základní formy, které se makroskopicky a histologicky liší a chovají se zcela odlišně.
• Klasický (bowenoidní)typ VIN
• Simplexní (diferencovaný) typ VIN

A. Klasický (bowenoidní) typ VIN (Bowenova nemoc vulvy)

• Nejčastějším typem dysplazie vulvy
• Nejčastěji u mladších
• Vysoká histol. diferencovanost epitelu působí patologům často - chybují a tyto léze podhodnocují.

Vaginální léze související s HPV infekcí

• Vaginální intraepiteliální neoplazie (VAIN)
• Vzácně, obvykle v horní třetině vaginy, často asociované s intraepiteliální a dlaždicovou metaplazií cervixua vulvy.
• Rizikové faktory pro vznik a progresi VAIN jsou shodné jako v případě cervikálních lézí, včetně souvislosti s HPV-infekcí - opět nejčastěji typu HPV 16
• Poměrně často u pacientek, které podstoupily chirurgickou léčbu lézí čípku s historií více než 5 let.
• Progrese VAIN do stadia invazivního karcinomu je relativně vzácná s incidencí přibližně 0,001 %

Cervikální léze související s HPV infekcí

• Nejčastěji je postižen cervix uteri - mezi dvěma druhy epitelů: dlaždicovým epitelem a žlázovým je posuvná hraniční linie, častá je ektopie: v acidifikujícím prostředí vaginy žlázové buňky podléhají destrukci a proximálně jsou nahrazeny tenkým nevrstveným epitelem transformační zóny. Infekce HPV jej může proměnit na dysplazii. [4]
• Nejzávažnějším(CIN I - III) a invazivní karcinom cervixu.
• Z dalších rizikových faktorů se obvykle uvádí věk v době prvního pohlavního styku, míra sexuální promiskuity, hormonální kontraceptiva, kouření a ostatní drogy, životní styl a stresová zátěž.
• HPV se uplatňují při vzniku téměř všech dlaždicových karcinomů cervixu.
• Vznik dlaždicového karcinomu cervixu bez přítomnosti HPV je sice možný, ale je velice vzácný.
• HPV jsou též prokazovány ve tkáních většiny adenokarcinomů čípku
• HPV se pravděpodobně neuplatňují při vzniku většiny adenokarcinomů endometria dělohy
• Nejcitlivější k HPV-infekci jsou buňky nevyzrálého epitelu bazálních vrstev cervixu.
• Klinicky rozpoznatelná je pouze aktivní infekce, při níž virové časné proteiny ovlivní regulační mechanismy buňky za vzniku charakteristických buněčných i jaderných atypií.
• Detekce latentního preklinického stadia infekce je výhradně záležitostí laboratorní detekce přítomnosti viru, v rutinní diagnostice detekcí přítomnosti HPV DNA.
• 60-80 % pacientek s touto lézí jsou kuřačky
• Při anamnéze často přítomnost kondylomat a herpes genitalis v předchorobí těchto mladých pacientek.
• Makroskopicky nápadné bělavé až erytematózní plaky, často s pigmentovanými ložisky
• Klinické problémy vznikají při perzistenci virů HPV v epiteliální tkáni (přetrvávání přítomnosti virové HPV více než 2 roky) a integraci virového genomu typu HR do buněčného jádra (kopie seřazené na zranitelných místech chromozomu), virové onkogeny (E6 a E7): potlačují ochranu integrity původního genomu buňky, brání programované buněčné smrti (apoptóze) se vznikem atypických mitóz. [4]
• Jen tyto ženy a také muži mohou mít léze HG (heavy grade lesions), pravé prekurzory možného, nikoli nezbytného zvratu v karcinom, podle lokalizace označované jako intraepiteliální neoplazie: cervikální (CIN), vaginální (VAIN), penilní (PIN), perianální (PAIN), nezřídka multicentrické. Bazaloidní buněčné atypie, šíření léze apozicí. [4]
• Názvosloví mikroskopické anatomie skutečných prekurzorů karcinomu se v posledních desetiletích měnilo: původní názvy pro dlaždicobuněčné změny (dysplazie a karcinom in situ) vystřídaly pojmy CIN 2 a CIN 3 a nyní HSIL, pro léze žlázového epitelu cervixu pojmy AGC EC FN (atypické žlázové buňky spíše neoplastické) a AIS (adenokarcinom in situ).[4]
• Infekce HPV nestačí sama o sobě k maligní transformaci. Jsou nutné kofaktory zvyšující relativní riziko neoplastické transformace: - sexuální chování vlastní i partnerů, etnická predispozice, parita - infekce dalšími sexuálně přenosnými patogeny (některé genotypy chlamydií) - tabakismus, zvláště kouření cigaret (silné argumenty epidemiologické), imunodeficience - především však neúčast na screeningových vyhledávacích programech [4]
• Jen u 10 % LSIL dochází k progresi v HSIL (atypická proliferace nahradí původní vrstvy) a jen 0,15 % progreduje v invazivní karcinom, a to po celkem více než 10 letech od primární infekce. [4]
• Přirozený vývoj infekcí HG HPV je totožný s vývojem prekanceróz. I prekancerózní léze HG mohou, byť méně často, spontánně (tj. imunitní reakcí) regredovat a vymizet. [4]
• Nejzávažnější je perzistence viru HPV 16, jenž zatím blíže nevysvětleným způsobem uniká imunitnímu dozoru. [4]
• Poslední příčina maligního zvratu spojená s průnikem, resp. lokální ztrátou způsobilosti tvořit bazální membránu, není známa. [4]
• Invazivní karcinom je vzácnou komplikací původně banální infekce. Invazivní karcinom s epiteliálními čepy do stromatu, angioinvazí a později s tvorbou metastáz způsobí neléčené nemocné krvácení, špinění, hlenohnisavý fluor, rekurentní cystitis, únavu a slabost, bolesti v zádech i podbřišku, edémy dolních končetin, obstrukce močových cest, zažívacího traktu, dechové potíže, anemii a kachexii. [4]
• Základní vyhledávací metodou je cytologie a na ni navazující diagnostické metody (kolposkopie, anoskopie, diagnosticky cílená biopsie). Cytologie má svá omezení, daná zejména provedením a zacílením stěru a také faktem, že je testem založeným na interpretaci. [4]

Klasický bowenoidní VIN

• Může však mít i tvar verukózní, polypoidní nebo papulární
• 40 % multifokální ložiska
• Jen u 1/3 pacientek přechází do invazivního dlaždicového karcinomu
• Až v 90 % případů je u této nemoci nacházena přítomnost HPV-DNA, stejně jako v lézích čípku nejčastěji vysoce rizikový typ HPV 16
• Histologicky -identické změny jako na čípku

Simplexní (diferencovaný) typ VIN

• Druhým nejčastějším typem VIN (2-10 %)
• Zásadně liší od klasické
• HPV pouze v malém procentu případů
• Postihuje především starší ženy
• Někdy na pozadí lichen sclerosus et atrophicus (kraurosis vulvae)
• Jen asi 25 % pacientek jsou kuřačky
• Nejdůležitější je, že tento typ VIN přechází v daleko větším procentu případů do invazivního dlaždicového karcinomu než klasický bowenoidní typ.
• U neléčených žen by většina simplexní VIN nejspíše přešla do invazivního dlaždicového karcinomu.
• Makroskopicky simplexní VIN tvoří mnohem méně nápadnou lézi než klasický bowenoidní typ - diskrétní 0,5-3,5 cm veliká bělošedá ložiska na vulvě. Typická ostře ohraničená místa diskolorace kůže vulvy mohou někdy vzdáleně napodobovat vitiligo. Kůže vulvy v postižených místech je zhrubělá s mírně hrbolatým povrchem na pohmat.
• Doporučuje se provádět ze všech míst takto zhrubělé kůže vulvy multifokální biopsie.
• Histologicky postihuje neoplastický epitel často jen část dlaždicových buněk vulvy -mnohdy jen velmi mírné morfologické změny, které mohou být v cytologickém vyšetření nerozpoznatelné od normálního nenádorového epitelu. Cytologické vyšetření tudíž není vhodnou metodou na detekci této formy VIN.
• U pacientek s normálním cytologickým nálezem se uvádí HPV-prevalence v širokém rozmezí přibližně 4-45 %, v případě invazivního cervikálního karcinomu se celosvětově uvádí prevalence 99,7 %, z čehož přibližně v 50 % je zastoupen typ HPV 16.
• Do 30-35 let je HPV-pozitivita velmi vysoká, nejvyšší mezi 18-25 rokem (30 % ), ale v tomto věku je i vysoká pravděpodobnost spontánní regrese lézí.
• U pacientek věkové skupiny nad touto hranicí je naopak pozitivita podstatně nižší (4 %), ale perzistující HR HPV-infekce významně zvyšuje riziko vzniku onemocnění.

HPV u neoplazií mužů

• Genovými metodami byl prokázán výskyt HPV-16 v 60–80 % případů Bowenovy choroby penisu [3]
• Diskutován je vztah mezi infekcí HPV-16 a HPV-18 a dlaždicobuněčným karcinomem penisu [3]
• Obdobně se studuje i souvislost mezi dlaždicobuněčným karcinomem mužské uretry a lidským papillomavirem.
• V některých vzorcích byl genovými metodami prokázán HPV-16 a to i v lymfatických tříselných uzlinách postižených metastázami. [3]

Infekce

• Druhová i tkáňová specifita, zvířecí - u mnoha vyšších obratlovců- nikdy popsán mezidruhový přenos
• Schopnost infikovat výhradně mitoticky aktivní bazální epiteliální buňky, což zřejmě souvisí s jejich schopností vázat se na heterodimerní glykoproteinový receptor 64-integrin,který se nalézá pouze na povrchu těchto buněk. In vitro byla v důsledku této interakce pozorována zvýšená buněčná proliferace stimulovaná intracelulární doménou 4-podjednotky.
• Některé typy infikují buňky, které tento integrinový komplex na svůj povrch neexprimují [1]
• Benigní produktivní změny na kůži asi 10 % infikovaných osob jsou veruky, bradavice, na sliznicích papilomy: přenášejí se přímým kontaktem a kontaminovanými porézními předměty, nikoli výměnou tělních tekutin. [4]
• K přenosu HPV infekce dochází pohlavním stykem(orální, vaginální, anální styk) nebo při těsném kontaktu (skin-to-skin) s infikovaným partnerem. [2]
• Přenos bez pohlavního styku je sice také možný, ale velmi vzácný.[2]
• HPV je vysoce nakažlivý, stačí se tedy setkat s tímto virem jen jednou. [2]
• Většina lidí se infikuje brzy po zahájení sexuálního života (18–25 let). V tomto období života je prevalence HPV infekce 14–40 % [2]
• Dvě třetiny lidí, kteří mají pohlavní styk s infikovaným partnerem, se podle údajů WHO nakazí HPV během tří měsíců. [2]
• Většina případů infekce HPV probíhá asymptomaticky a organizmus se do 24 měsíců pomocí svých imunitních mechanizmů (především celulární-buněčné imunity) viru zbaví. Tento proces označujeme termínem spontánní clearance. [2]
• Infekce lidským papilomavirem začíná drobným traumatem sliznice, které dovoluje virové částici proniknout do hloubky epitelu a infikovat bazální buňky.
• Přenos viru pohlavním stykem byl popsán až v roce 1954 Berrettem a jeho spolupracovníky [2]
• Suspektní subklinické léze byly prokázány u 50–77 % mužů a DNA metody prokázaly HPV u 39–58 % mužů. Zpravidla se jednalo o přenos identického typu HPV [3]
• Asymptomatické muže žen, které měly prokázanou HPV infekci či u kterých byla zjištěna neoplazie děložního čípku. U těchto mužů(jednalo se vždy o stálé sexuální partnery) byla většinou prokázána subklinická forma HPV infekce [3]
• Lze předpokládat, že mužská uretra může často sloužit jako rezervoár lidského papilomaviru [3]
• K virové cytolýze ani k viremii s rozsevem na vzdálená místa nedochází. Infekce mají janusovskou dvojí tvář: naprostá většina z nich je bezpříznaková a vymizí do dvou let u 91 %, zejména u osob mladších 30 let, malá menšina s klinickými příznaky. Projevují se nejčastěji v adolescenci a u mladých dospělých, trvání u mužů je kratší než u žen. Existuje početný rezervoár dočasných přenášečů infekce dalším vnímavým jedincům. [4]

Kondylomata

• Kondylomy byly známé již ve starověkém Řecku. Svojí podobou byly přirovnávány k tymiánu či fíkům. [3]
• Kondylomata popsal poprvé na začátku prvního století antický lékař Celsus [2][3]
• Pohlavní přenos tohoto viru prokázal v roce 1954 Barrett se svými spolupracovníky, když vyšetřoval vojáky vracející se z války v Koreji. Řada z nich získala kondylomy při pohlavním styku s korejskými ženami a následně se během několika týdnů vyvinula obdobná HPV infekce u asi dvou třetin manželek těchto vojáků. [3]
• Infekce málo rizikovými typy (především HPV-6 na [11] může vést ke vzniku různých epiteliálních lézí v anogenitální oblasti. Tyto léze se nazývají condylomata accuminata (nebo také venerické bradavičky) [2]
• Condylomata accuminata postihují kůži či sliznici zevního genitálu, perinea a anogenitální oblasti. U žen se mohou vyskytovat v oblasti vulvy a cervixu, uvnitř pochvy a v jejím okolí. U mužů postihují kondylomata skrotum a penis. U obou pohlaví je pak najdeme také v okolí konečníku. [2]
• Někdy mohou kondylomata u ženy v průběhu gravidity zbytnět a podle lokalizace mohou buď znesnadňovat ženě močení nebo i představovat porodní překážku, jestliže postihují stěnu pochvy.
• Kondylomata u mužů nacházíme především v místech se zvýšenou vlhkostí, v oblasti prepucia, ústí uretry, perianální oblasti nebo na perineu.[3]
• Plošné papulární léze nacházíme v místech sušších, např. na kůži penisu [3]
• Nejméně častá jsou uretrální kondylomata, která v 80 % případů postihují uretru v úseku do 3 cm od zevního ústí a projevují se především změnami proudu moče, dysuriemi nebo krvavým uretrálním výtokem. [3]
• Zcela raritním nálezem jsou kondylomata na sliznici močového měchýře, která jsou prakticky vždy spojena se současným nálezem uretrálních kondylomat [3]
• Pokud provádíme cystoskopickou diagnostiku kondylomat v močové trubici, neměli bychom procházet endoskopem přes zevní svěrač, protože hrozí iatrogenní zanesení [3]

Diagnóza

• Kondylomata stanovíme snadno, a to již na základě makroskopického vzhledu a lokalizace
• Inkubační doba pro vznik kondylomat je od 3 týdnů do 8 měsíců 2.
• Ženy s kondylomaty by měly být vyšetřeny gynekologem, aby byla vyloučena HPV infekce cervixu.

• Vlastním potvrzením diagnózy je průkaz typických histologických a cytologických změn při vyšetření vzorku tkáně získané při biopsii ze suspektního ložiska [2]
• Provádí se cytologické vyšetření, při kterém se odebírá stěr buněk z děložního čípku, buňky se nanesou na sklíčko a obarví se barvením dle Papanicolaua a následně se v mikroskopu hledají abnormální buňky(cervikální dysplazie). U těchto buněk by časem mohlo dojít k nádorovému zvrhnutí.
• Napadené buňky mají charakteristické cytologické rysy. Patří mezi ně pyknóza jader, hyperchromazie a především perinukleární vakuolizace, tzv. koilocystóza. Tento nález je typickým ukazatelem virové infekce [3]
• Onkologická cytologie slouží jako základní nástroj k diagnostice prekancerózních změn děložního hrdla i vlastního karcinomu.
• V určitých indikacích je žádoucí ji doplnit testem přítomnosti virové HPV nebo imunohistochemickými markery.
• Univerzální, plošné testování HPV asymptomatických žen, zejména žen mladších 30 let, není racionální strategií a může být kontraproduktivní. [4]

• Nejspolehlivějším způsobem potvrzení HPV jsou nejrůznější DNA hybridizační metody, ale především metoda PCR. Metoda PCR má největší senzitivitu [3],[2] vhodná jako součást cytologického screeningu karcinomu čípku [1]
• Testování přítomnosti HPV DNA v buňkách cervikálního stěru jako metoda primárního screeningu cervikálního karcinomu nebylo úřadem FDA v USA doporučeno
• Nicméně je průkazné a všeobecně uznávané, že HPV DNA-testování má ve vybraných případech nezastupitelné místo jako doplněk k cytologickému vyšetření.
• Citlivost HPV DNA testu pro detekci CIN 2 a 3 (potvrzené biopticky) je 0,83 až 1,0 a je vyšší než citlivost daná pouhým opakováním cytologického vyšetření. Ttrendem v mnoha zemích je spojení cytologické laboratoře a laboratoře HPV-detekce
• Nemá význam provádět u diagnóz LSIL a HSIL, které jsou ve většině případů pozitivní na HR HPV, jak vyplynulo z dlouholetých studií
• Nemá význam u nejmladších věkových skupin žen, protože u nich se jedná o akutní infekce. Většina těchto akutních infekcí odezní bez následků.

• Subklinické léze nejsou viditelné pouhým okem a k jejich ozřejmení musíme použít následující diagnostické metody: test s 3–5 % kyselinou octovou, histologické a cytologické vyšetření bioptického materiálu nebo molekulárně-biologické metody.
• Test s 3–5 % kyselinou octovou má své použití především v gynekologické praxi, kde se kombinuje s kolposkopií [3] Kyselinu naneseme na oblast zevního genitálu, necháme působit 10–15 minut a poté výsledek vyhodnotíme. Oblasti postižené HPV infekcí se znázorní jako bělavé okrsky. Test je málo specifický i málo senzitivní. Suspektní bělavé oblasti mnohdy neobsahují virovou infekci a naopak normálně vypadající části sliznice mohou být HPV pozitivní [3]

Terapie

• Léčba HPV je zaměřena na odstranění makroskopicky patrných lézí
• Nemá smysl léčit subklinické slizniční léze nebo se pokoušet eradikovat HPV infekci ze tkání [2]
• V řadě studií bylo prokázáno, že kondylomata spontánně zanikají ve 20–30 % případů. Nelze však předem určit, které léze porostou a které zaniknou.
• Vlastní léčbu můžeme rozdělit na léčbu lokálně aplikovanou samotným pacientem a na způsoby léčby, které provádí lékař.
• Rozhodování o léčebném opatření při nálezu lézí cervixu musí vycházet z morfologického nálezu

Ověřené léze lze:

• excidovat
• destruovat fyzikálně i chemicky pomocí farmak
• ev. za podpory imunomodulátorů [4]

Další zkoušené možnosti / podpůrné terapie:

• Fototerapie laserem po aplikaci fotosenzitizérů
• Léčba kyselinou listovou
• Indol-3-karbinolem
• Antivirotiky (cidofovir pro respirační papilomatózu)
• Terapeutickými vakcínami
• Monoklonálními protilátkami [4]
• Imunostimulacii - Inosinum pranobexum

Lokální aplikace léků s cytotoxickým a antivirovým účinkem:

• Podoylotoxin
• Nejčastěji užívaná léčba podofylinem (úč.l. podoylotoxin)
• Látka z pryskyřice podophyli rezina. Tato pryskyřice se získává z kořene rostliny mnoholist štítnatý.
• Na postižené plochy se nanáší 10–25 % alkoholový roztok bez potřísnění okolí. --provádět 1× týdně šest po sobě následujících týdnů
• Po několika hodinách působení je vhodné podophylin ze tkání smýt.
• Jedná se o teratogenní látku, která by se neměla užívat v těhotenství.
• Podofilox
• Speciální krém či roztok s obsahem podofylinu v 0,5% koncentraci
• Větší bezpečnost léčby a nižšímu riziku poleptání - zejména domácí léčba
• Alkoholový roztok trichloroctové kyseliny
• Různá aplikační schémata a použít různé koncentrace této kyseliny.
• Často 50% (ev. 80–90% roztok) 3× týdně po dobu 4 týdnů
• Cytostatický krém 5-fluorouracilu (5-FU)
• 1× denně tři dny v týdnu
• Léčba trvá celkově tři týdny
• Zdravá kůže penisu musí být před účinky léčiva chráněna
• 5-FU může způsobit těžké exfoliativní dermatitidy
• Po 3 hodinách působení je nutné krém smýt
• Aplikace 5-FU se doporučuje také pro léčbu uretrálních kondylomat, a to jako léčba primární i léčba adjuvantní po předchozí laserové terapii. 5-FU se instiluje do uretry speciálním aplikátorem po každé mikci po dobu 3–8 dnů [3]
• Mezi možné komplikace této metody patří těžké dysurie, ulcerace a striktury zevního uretrálního ústí [3]
• Interferony
• Přímo do ložisek v dávce od 200 000 do 1 milionu IU 2 až 3× týdně
• Celková doba léčení je od 3 do 8 týdnů
• Používají se nejčastěji interferon alfa-2a a interferon alfa-2b.
• Možné celkové nežádoucí účinky, její výsledky jsou přitom srovnatelné s ostatními běžně užívanými způsoby

Postupy prováděné lékařem

• Pokud se při gynekologickém vyšetření prokáže nález cervikální dysplázie, je možné lézi odstranit:
• Kryoterapií
• Chirurgickou excizí
• LEEP metodou (loop electrosurgical excision procedure).[2]

Urologická praxe

• Obvykle chirurgická excize kondylomat nebo jejich snesení ostrou lžičkou. Při rozsáhlých nálezech provádíme výkon v celkové anestézii.
• Lze použít laser. K odstranění méně rozsáhlých lézí použijeme CO2-laser, který má omezenou hloubku působení a je u něj malé riziko poranění hlubokých struktur. -Objemné masy kondylomat je vhodnější řešit Nd:YAG laserem. Tento laser má větší hloubku působení a je proto nutná opatrnost při jeho užívání, aby nedošlo k poškození zdravých tkání. Jeho výhodou je možnost užití ve vodě při endoskopické léčbě uretrálních kondylomat. Na plochy ošetřené laserem se doporučuje po výkonu aplikovat antibiotickou mast [3]Riziko recidivy onemocnění po aplikaci laserové terapie je přibližně kolem 7,5% [3]
• Podobné léčebné výsledky jako laserová terapie má i kryoterapie tekutým dusíkem. Pacienti mohou během výkonu i po výkonu pociťovat určitou bolest a může dojít i k mírnému otoku měkkých tkání. Při rozsáhlejších lezích volíme výkon celkové anestezii. Malé léze můžeme ošetřit ambulantně [3]

Dispenzarizace a recidiva HPV infekce

• Po léčbě pravidelné kontroly každých 4–6 měsíců až do doby, kdy je pacient alespoň rok bez klinických známek onemocnění.
• Doporučujeme užívání prezervativu při sexuálních aktivitách.
• Recidivy kondylomat po léčbě jsou velmi časté, obvykle až 25 % do 3 měsíců od léčby.
• Většina recidiv je reaktivace subklinické HPV infekce než reinfekce od partnera.
• Pomocí léčby sice odstraníme makroskopické léze, ale virus v těle dále přetrvává, a proto dochází k častým recidivám.
• Pokud se do urologické ambulance dostaví muž, jehož partnerka je na gynekologii vyšetřována a léčena pro dysplastické změny děložního čípku při HPV, je nutné jej vyšetřit a k léčbě indikovat pouze, pokud u něj prokážeme kondylomata. [3]
• U těchto mužů je vhodná dispenzarizace a jejich sledování na urologické ambulanci v cca 6 měsíčních intervalech. Recidivy kondylomat po léčbě jsou velmi časté. [3]

Prevence

• Papilomavirová infekce se přenáší pohlavním stykem. Nejspolehlivější prevencí je vyhnout se přímému kontaktu s virem.
• Částečnou ochranu představuje používání kondomu. Protože však kondomy nezakrývají celou genitální oblast, nemohou infekci zcela zabránit.

Očkování

• Nejspolehlivější metodou ochrany proti HPV infekci je očkování.
• Vakcíny obsahují pouze obaly virů, neobsahují virovou genetickou informaci nezbytnou pro rozvoj infekce a nemohou tedy vyvolat vlastní onemocnění.
• Aktuálně používané vakcíny působí na hlavní rakovinotvorné typy HPV-16 a HPV-18, které jsou příčinou asi 70 % případů karcinomu děložního hrdla. [2]
• Každá očkovaná žena má výrazně nižší riziko vzniku karcinomu děložního hrdla, přesto se u ní může toto onemocnění objevit, protože používané vakcíny nechrání proti všem typům HPV. Z tohoto důvodu by ženy po očkování měly dále docházet na pravidelné gynekologické kontroly. [2]
• Používané vakcíny jsou velmi bezpečné a rizika jejich podání jsou minimální. Očkování má jen velmi málo nežádoucích účinků (zarudnutí a bolestivost místa vpichu, horečka) a jde obvykle o projevy žádoucí reakce imunitního systému na podanou látku.[2]
• Nejlepších výsledků je dosaženo u dívek, které se dosud s HPV infekcí nesetkaly (tzn. před zahájením pohlavního života).[2]
• Z vakcíny však mohou profitovat i starší ženy. I ve vyšším věku se žena nemusela stále ještě setkat s těmi nejrizikovějšími typy a navíce se u ní může infekce opakovat.[2]
• Očkovací látka Silgard obsahuje čtyři HPV typy a chrání nejen proti karcinomu děložního čípku a vzniku prekancerózních změn, ale i proti tvorbě kondylomat [2]
• Očkovat je možné nejen ženy, ale i chlapce a muže. Protože je však infekce lidským papilomavirem dávána do souvislosti se závažnými onemocněními (jako je karcinom děložního čípku) právě u žen, je hlavní důkaz kladen na očkování žen.

Důležitou prevencí pro ženu je absolvování pravidelných gynekologických prohlídek s možností včasného zjištění přednádorových změn na děložním čípku (kolposkopie, cytologie).

Bradavice (verruca vulgaris, common warts)

• Hyperkeratotické papulonoduly na rukou, pažích i končetinách, léze přisedlé až stopkaté, běžné v dětství, u řezníků.
• Viry, které způsobující vznik veruk, jsou HPV 1, 2, 4, 7, 27, 57, 60, 65, z autoinokulace 6 a 11.
• U dětí je obvyklé spontánní zhojení, v polovině případů do dvou let.
• Problémem mohou být veruky periunguální, pozoruhodné tloušťky, a až cystické veruky planto-palmární (HPV 1, HPV 2).

Verruca plana

• (HPV 3, 10 a někdy [2]
• Drobné měkké papuly průměru 1-4 mm, s poruchami pigmentace.

Epidermodysplasia verrucciformis

• Vzácná imunodeficiencí anebo autozomální recesivní dědičností podmíněná
• Možná maligní transformace na verukózní karcinom ve stáří

HPV infekce oropharyngu

• Jednou z příčin lézí orofaryngu včetně tonzil a báze jazyka [4]
• Solitární nebo vícečetné přisedlé či stopkaté papilomy - květákovité exofyty [4]
• Onemocněním kojenců a batolat je laryngeální papilomatóza: sporadicky u kojenců v důsledku prostupu porodními cestami matky. Vzácná je rekurentní dospělých. [4]
• Může dojít i k infikování zence při jeho průchodu porodním kanálem. Ačkoliv je to málo častá situace, mohou se u dítěte vytvořit kondylomata v hrdle (tzv. respirační papilomatóza). Jedná se o život ohrožující situaci, která vyžaduje opakované laserové odstraňování lézí, aby se zabránilo obstrukci dýchacích cest. [2]

Zdroje textů a obrázků:

[1] MIKYŠKOVÁ, I.; DVOŘÁK , V.; MICHAL K, M. . Lidské papilomaviry jako poíeina vzniku gynekologických onemocniní. Www.praktickagynekologie.cz [online]. 2003, 4/03, [cit. 2010-03-18]. Dostupný z WWW: < www.hpv.cervix.cz/doc/lidske-papillomaviry.pdf >.
[2] MUDR. PORŠOVÁ, Martina , et al. LIDSKÝ PAPILOMAVIRUS : MEZIOBOROVÉ PŘEHLEDY. MEDICÍNA PRO PRAXI [online]. 2008, 5(5) , [cit. 2010-03-18]. Dostupný z WWW: < www.solen.cz/pdfs/med/2008/05/10.pdf >.
[3] MUDR. PORŠOVÁ, Martina , et al. LIDSKÝ PAPILOMAVIRUS A JEHO KLINICKÉ PROJEVY. Urolog. pro Praxi [online]. 2006, 6: 267–269, [cit. 2011-03-18]. Dostupný z WWW: < www.solen.cz/pdfs/uro/2006/06/02.pdf >.
[4] MUDR. ONDRUŠ, Jiří. Klinické projevy infekce lidskými papilomaviry, léčba a prognóza. Zdravotnické noviny [online]. 21.4.2008, Lékařské listy > LL 8/2008 , [cit. 2011-03-18]. Dostupný z WWW: < www.zdn.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/klinicke-projevy-infekce-lidskymi-papilomaviry-lecba-a-prognoza-355832 >.