Antihistaminika

• Antagonizují působení histaminu na specifických receptorech
• Ale nemění syntézu histaminu ani jeho uvolňování nebo degradaci
• Terapeutický význam je především při potlačení příznaků, které jsou vyvolány histaminem uvolněným při alergických a jiných reakcích

Dle účinků

• H1 antihistaminika
• Především u různých alergických projevů
• H2 antihistaminika
• Převážně při antagonizování zvýšené žaludeční sekrece HCl.

Histamin

• Hlavní mediátor alergických chorob
• Biologicky aktivní amin, který společně se serotoninem, endogenními polypeptidy, prostaglandiny a leukotrieny řadíme mezi tzv. autakoidy
• (od řeckého základu autos = vlastní a akos = léčivo)
• Hlavní funkcí histaminu je regulace mikrocirkulace ve tkáních působením na H1 a H2 receptory ve stěnách cév
• Zdrojem histaminu
• Žírné buňky umístěné podél kapilár
• Periferní nervová zakončení, kde je histamin syntetizován jako mediátor plnící roli neurotransmiteru.
• Histamin je
• Důležitým mediátorem časné fáze
• Alergické reakce
• Zánětu
• Ovlivňuje žaludeční sekreci
• Biologické účinky histaminu vznikají po jeho uvolnění z
• žírných buněk
• Bazofilů
• Jako důsledek vazby na specifické receptory ve tkáních

• Nepříznivý vliv uvolněného histaminu na organismus je možno tlumit několika způsoby:
• Mezi jeho fyziologické antagonisty patří např.
• Adrenalin, který se používá při léčbě anafylaxe.
• Degranulaci žírných buněk, způsobenou imunopatologickými mechanismy, lze potlačit působením
• Kromoglykanů
• Nedokromilu
• Užívaných při léčbě alergické rýmy, konjunktivitidy a bronchiálního astmatu.
• Uvolnění histaminu snižují i
• Beta2-sympatomimetika
• Některá antihistaminika

Ovlivnění alergických projevů

• Ovlivňujeme pomocí H1 antihistaminik
• V některých případech kombinace H1 a H2 antagonistů působí synergicky
• Např. při léčbě chronické urtiky

Chemické složení

• Alkylaminy
• Etanolaminy
• Etylendiaminy
• Fenothiaziny
• Piperaziny
• Piperidiny a další

Klsifikace v praxi

• antihistaminika klasická - antihistaminika I. generace
• antihistaminika II. generace
• Selektivní účinek na H1 receptory
• Posledních letech dominantní postavení

Antihistaminika I. generace

• Nejčastějším vedlejším nežádoucím účinkem je sedace různého stupně
• Díky jejich solubilitě v lipidech a průniku hematoencefalickou bariérou
• Paradoxně zvláště u dětí může objevit stimulace CNS
• Nervozita
• Nespavost
• Euforie
• Třes
• Halucinace
• Křeče
• Deriváty fenothiazinu
• Někdy rozvoj extrapyramidových symptomů
• Většina těchto léků má afinitu k muskarinovým receptorům
• Různý stupeň anticholinergního působení
• Antimuskarinový vliv se projevuje podobně jako podání atropinu
• Suchost sliznic
• Zahuštění sekretu v dýchacích cestách
• Zácpa
• Poruchy močení
• Vyšší dávky mohou způsobit
• Přechodnou bradykardii, následovanou tachykardií, palpitacemi a arytmií
• Některá z nich mají i antiserotoninový a antibradykininový účinek

• Silný sedativní účinek
• Kontraindikuje tyto léky u řidičů
• U lidí, kteří provozují aktivity vyžadující pozornost, soustředění, učení.
• Zvyšují účinek alkoholu a léků tlumících CNS.
• Mají krátký poločas
• Proto se podávají v několika rozdělených dávkách během dne
• V Evropě se rutinně pro nežádoucí účinky nepoužívají kromě:
• Hydroxizinu (Atarax)
• Velký antipruriginózní efekt
• Poměrně malý efekt sedativní
• Zvláště při léčbě urtiky a ekzému
• I.v./i.m. po podání adrenalinu při urgentní ter. anafylaxe např.:
• Bisulepin (Dithiaden)
• Dimethinden (Fenistil)
• Klemastin (Tavegyl)
• Hydroxizin (Atarax)
• Dosulepin (Prothiaden)
• Promethazin (Prothazin)
• Difenhydramin (Benadryl)
• Cyproheptadin (Peritol)

Intermediální antihistaminika

Ketotifen - Zaditen (tbl., sir.) a Ketotifen (cps.)

• účinky je na hranici mezi antihistaminiky I. a II. generace
• Antihistaminového
• Anticholinergního působení
• Vliv i na stabilizaci membrán žírných buněk
• Degranulaci žírných buněk a bazofilů a uvolňování mediátorů
• Proto je někdy řazen mezi imunoprofylaktika
• Léčebný efekt se projevuje až za několik týdnů po zahájení léčby
• Užívá se hlavně u dětí

Oxatomid (Tinset)

Antihistaminika II. generace

• Selektivní účinek na H1 receptory
• Minimální či žádný vliv na vigilitu
• Prodloužený účinek
• Velké molekuly s dlouhými vedlejšími řetězci a jsou málo rozpustné v lipidech, proto špatně pronikají hematoencefalickou bariérou
• Výrazně snižuje sedativní účinky
• Lze je kombinovat s alkoholem a benzodiazepiny
• Jsou bezpečné i pro řidiče
• Jejich protialergické působení v organismu je komplexnější
• Inhibice H1 receptorů
• Inhibují syntézu a i
• Inhibují uvolnění mediátorů z žírných buněk ve tkáních i z cirkulujících bazofilů
• Hlavně útlum syntézy prostaglandinu PDG2 a leukotrienu LTC4
• Tlumí migraci eozinofilů a jejich chemotaxi a adhezi k endotelu
• Potlačením exprese adhezivních molekul na povrchu buněk a inhibičním působením na proces adheze vedou k útlumu zánětu coby základního děje při alergické reakci
• Působí tedy na:
• časnou fázi alergické reakce navozenou histaminem a dalšími mediátory
• Fázi pozdní, projevující se vznikem zánětu
• Bezpečná léčiva s minimem nežádoucích účinků
• Odlišují se farmakokinetickými vlastnostmi

Nežádoucí účinky

• Při doporučeném dávkování obvykle chybějí, nebo jsou vyjádřeny jen minimálně
• U některých z nich bylo však popsáno ovlivnění kardiovaskulárního aparátu. Arytmogenní efekt byl popsán po uvedení prvních nesedativních antihistaminik - terfenadinu a astemizolu - do klinické praxe. Prodloužení intervalu QT, tachykardie až závažná komorová arytmie bývají spojené s:
• Předávkováním
• Poruchami jaterního metabolismu
• Současným podáváním makrolidových antibiotik
• Erytromycin
• Troleandomycin
• klaritromycin
• Josamycin
• Systémovým podáváním imidazolových antimykotik
• ketokonazol
• Itrakonazol
• Některá antidepresiva
• Fluxetin
• Fluvoxamid
• Sertralin
• Nefazodon
• Z ostatních např.
• cimetidin
• Lovastanin
• Chinin
• Grapefruitová šťáva
• Opatrnosti je třeba i při současném užívání léků vyvolávajích hypokalemii (např. diuretika)
• Při systémové aplikaci dalších léků s azolovou skupinou
• Flukonazol
• Metronidazol
• Mikonazol
• Při terapii antiarytmiky
• Souvisí to s biotransformací terfenadinu a astemizolu v játrech na aktivní metabolity karboxyterfenadin a demetylastemizol jaterním enzymatickým systémem cytochromu P 450, izoenzymem CYP 3A4.
• Proto všechna léčiva s inhibičním vlivem na tento izoenzym zvyšují plazmatické koncentrace terfenadinu a astemizolu, čímž vystavují myokard toxickému vlivu.
• Aktivní metabolity obou léčiv kardiotoxické vlastnosti už nemají.
• Nejzávažnější je
• Komorová tachykardie typu torsade de pointes
• Ventrikulární tachykardie s cyklickým kolísáním amplitudy QRS komplexů.
• Pacient je v bezprostředním ohrožení života v důsledku častého přechodu do fibrilace komor.
• Tato arytmie se vyskytuje ve spojení s prodlouženým QT intervalem, který má formu vrozenou (mutace genů pro draslíkové a sodíkové kanály) a získanou.
• Vlastní molekulární podstatou elektrofyziologických změn je blokáda pomalých draslíkových kanálů v membráně myocytů.
• Výsledkem je zpoždění repolarizační fáze akčního potenciálu a předčasné spuštění depolarizace s rozvojem tachyarytmie.
• Právě blokáda draslíkových kanálů je mechanismem kardiotoxického působení terfenadinu a astemizolu.

• Lokální i celková léčba antihistaminiky může způsobovat
• Projevy hypersenzitivity, převážně na kůži
• Vzácně hematologické poruchy
• Leukopenie
• trombocytopenie
• Hemolytická anémie
• Agranulocytóza

Dlouhodobá terapie např.

• Ketotifenem,
• Astemizolem,
• Cyproheptadinem
• Vede u některých jedinců ke zvýšené chuti k jídlu a nárůstu tělesné hmotnosti.

Novější antihistaminika

• Ve světě se ještě používají další, vývojově novější antihistaminika II. generace.
• Své místo v léčbě alergických onemocnění si mohou získat bezpečnějším profilem, tedy nižším vyjádřením nežádoucích účinků a chyběním některých nebezpečných interakcí. Patří mezi ně:
• Azelastin
• U nás už ve formě nosního spreje a očních kapek - Allergodil
• Ebastin (Kestin)
• Mizolastin (Mizollen)
• Aktivní metabolit terfenadinu fexofenadin (Telfast)

Podání

• Perorálně
• Lokální antihistaminika
• Levokabastin (Livostin)
• Antazolin
• Používána při alergické rinokonjunktivitidě
• Azelastin (Allergodil)
• Nosního spreje
• Očních kapek
• Dimetinden
• Lze aplikovat na kůži
• Parenterální aplikace
• S neselektivním působením
• Bisulepin
• Medosulepin
• Klemastin
• Prometazin
• Indikována pouze při léčbě urgentních stavů

Indikace použití antihistaminik

• Léčbě alergických chorob
• Rýmy
• U alergických rinitid s obstrukcí nosní sliznice i sinusitid je výhodná jejich kombinace s pseudoefedrinem.
• Konjunktivitidy
• Alergických exantémů
• Urtik
• Event. angioedému
• Bronchiálního astmatu
• Opakovaně diskutováno antihistaminika II. generace
• Díky svému selektivnímu působení na H1 receptory téměř nezahušťují bronchiální sekret
• Jsou indikována především u astmatu atopického, způsobeného inhalovanými alergeny (pyly, roztoči, srst zvířat)
• Má význam především dlouhodobá preventivní medikace
• V léčbě akutní exacerbace nebyl jejich terapeutický efekt prokázán
• Anafylaktické reakce
• U léčených adrenalinem jsou spolu s kortikosteroidy podávána především z důvodů prevence vzniku pozdní alergické reakce
• Při těchto stavech je podáváme parenterálně
• Antipruriginózní efekt bývá využíván zejména u atopického ekzému
• Jako sedativum např. prometazin

Astemizol -Hismanal

• Má dlouhý biologický poločas
• Tlumí reaktivitu kůže při vyšetření pomocí kožních testů na dobu 6-8 týdnů
• Selektivní antihistaminikum s minimálními sedativními účinky
• Hismanal, v ČR není k dispozici od jara 1999, firma ukončila výrobu

Cetirizin - Zyrtec (gtt., tbl.), Zodac (tbl.), Alerid (tbl.) a s pseudoefedrinem pod názvem Cirrus (caps.).

• Metabolizovány rychleji
• Kožní reaktivita je utlumena jen na 2-4 dny
• Derivátem piperazinu a metabolitem hydroxizinu
• Rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu
• Do 1h dosáhne vrcholové koncentrace v plazmě
• Účinek trvá po jednotlivé dávce téměř 24 hodin
• Není metabolizován v játrech, více než 60 % podané látky se vyloučí ledvinami během 24 hodin v nezměněné formě
• Lze jej prokázat v mateřském mléce
• U malých dětí je absorbce léku pomalejší a eliminace naopak rychlejší (eliminační poločas 5 h oproti 11 h u dospělých)
• U pacientů s onemocněním ledvin má být cetirizin ordinován v poloviční dávce.
• Neprodlužuje interval QT na EKG
• Dokonce ani vysoká dávka 60 mg neměla vliv na prodloužení QT intervalu
• Nebyl dosud popsán arytmogenní efekt
• Má poměrně malý vliv na membrány žírných buněk, proto jen nevýznamně inhibuje časné uvolnění histaminu po kontaktu s alergenem
• Dobře ale tlumí lokální účinky uvolněného histaminu
• Antialergický efekt cetirizinu souvisí s jeho schopností brzdit průběh pozdní fáze alergické reakce
• Snižuje migraci eozinofilů do tkáně
• Snižuje degranulaci bazofilů a tím pozdní uvolňování histaminu
• Snižuje tvorbu leukotrienu LTC4
• Tlumí účinek neutrofilů a trombocytů
• Redukuje expresi adhezivních molekul (ICAM-1, CD 54)
• Indikací k použití cetirizinu jsou
• Alergické rinitidy
• Urtikarie
• Exantémy
• Atopický ekzém
• Součást léčby astma bronchiale atopického typu

Loratadin - Claritine (tbl., sir.), Flonidan (tbl., sus.), kombinovaný přípravek s pseudoefedrinem Clarinase repetabs (tbl. ret.).

• Metabolizovány rychleji
• Kožní reaktivita je utlumena jen na 2-4 dny
• Rychle se resorbuje z gastrointestinálního traktu
• Nástup anti-alergického účinku je do 30 minut
• Vrchol plazmatické koncentrace nastupuje za hodinu
• Léčebný efekt přetrvává 24 hodin
• Podléhá extenzivnímu metabolismu při prvním průchodu játry
• Hlavní metabolit deskarboetoxyloratadin je také potentním blokátorem H1 receptorů
• Proniká do mateřského mléka
• Snadno penetruje do CNS, ale vykazuje nízkou afinitu k membránovým receptorům mozkové kůry
• Ani po podání l60 mg (šestnáctinásobek denní dávky) nedochází ke vzniku sedace.
• Je vylučován stolicí, jeho hlavní metabolit močí.
• Je vyrovnaný poměr hepatální a renální clearence léku.
• Inhibuje uvolňování mediátorů alergické reakce z žírných buněk a bazofilů
• Brání syntéze prostaglandinu PDG2 a leukotrienu LTC4
• Tlumí expresi adhezivních molekul (např. ICAM-1, P-selektin), které hrají roli v pozdní fázi alergické reakce
• U pacientů s jaterní poruchou se doporučuje podávání obden nebo snížení dávky na polovinu
• K léčbě i prevenci všech alergických onemocnění
• Rýmy, konjunktivitidy, kožních projevů, s dalšími léky u astma bronchiale inhalačního typu
• Je bezpečným lékem pro řidiče, piloty, studenty i intenzivně duševně pracující.

Terfenadin - Lotanax 60 (tbl.), na trhu je i Terfenadin (tbl.) a Teridin (susp., tbl.)

• Metabolizovány rychleji
• Kožní reaktivita je utlumena jen na 2-4 dny
• Zaveden v roce l981 jako první z antihistaminik II. generace
• Rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu
• Při prvním průchodu játry se téměř zcela biotransformuje na 2 metabolity
• Pouze kyselina terfenadinkarboxylová má antihistaminový účinek
• Vylučuje se močí a stolicí
• Biologický poločas eliminace z krve je 16-23 hodin
• Neprochází hematoencefalickou bariérou
• Nepřestupuje do mateřského mléka.
• Kardiotoxické účinky jsou uvedeny výše

Acrivastin - Semprex (cps.)

• Metabolizovány rychleji
• Kožní reaktivita je utlumena jen na 2-4 dny
• Dobře resorbován z gastrointestinálního traktu
• Vrcholu plazmatické koncentrace dosahuje za 1,5 h, stejný je i jeho biologický eliminační poločas
• Je vylučován močí
• Nepůsobí sedativně
• Nemá antimuskarinovou aktivitu
• K léčbě alergické rinokonjunktivitidy a urtiky
• Nevýhodou je podávání 3x denně

Antazolin - Analergin, Spersallerg

• Derivát etylendiaminu
• K lokální léčbě alergické rýmy a konjunktivitidy
• S vazokonstrikčně působícím nafazolinem je obsažen v přípravku Sanorin-Analergin gtt. opht./nas.
• S tetryzolinem v očních kapkách Spersallerg

Azelastin

• účinný selektivní blokátor H1 receptorů, který mimoto zabraňuje rozvoji alergických reakcí působením na leukotrieny, ionty vápníku a PAF. Registrován v ČR pro lokální použití po názvem Allergodil spr. nas. a gtt. opht.

Bisulepin - Dithiaden inj. a tabl.

• Pro své výrazné sedativní účinky už jen zřídka

Clemastin - Tavegyl (inj., tbl.).

• Sedativní antihistaminikum s antimuskarinovým působením
• Vylučován především močí
• Injekční forma se využívá při léčbě urgentních stavů

Dimethinden - Fenistil (ret. tabl., gtt., gel), s fenylefedrinem: Vibrocil (gtt. nas., gel nas., spr. nas.).

• Středně vyjádřený sedativní účinek
• I vliv na stabilizaci membrán žírných buněk
• Výrazného antipruriginózního efektu

Hydroxizin - Atarax (tbl.)

• Piperazinový derivát s antihistaminovým, antimuskarinovým a centrálně sedativním účinkem
• Anxiolyticky
• Antidepresivně
• Antiemeticky
• Současný antipruriginózní efekt je využíván jako součást léčby těžkých forem atopického ekzému a urtiky

Levocabastin - Livostin

• Lokální, velmi účinné antihistaminikum
• S rychlým nástupem účinku
• Dlouhým působením
• Vhodný k profylaxi i léčbě alergické rýmy a konjunktivitidy
• Oční kapky a nosní sprej

Medosulepin - Methiaden-calcium Léčiva inj.

• S vápníkem se v parenterální aplikaci používá při terapii urgentních stavů.
• Centrálně tlumivé účinky tohoto léku jsou nízké

Prometazin -Phenegran (inj.), Promethazin (sir.), Prothazin (drg., inj.)

• Derivátem fenotiazinu
• Mimo H1 antihistaminového účinku má výrazný antimuskarinový a centrálně sedativní účinek a mírný efekt antiserotoninový
• V terapeutických dávkách neovlivňuje významně kardiovaskulární systém
• Vylučován žlučí a močí
• K léčbě projevů alergie, k prevenci nebo útlumu nauzey, zvracení, vertiga

Literatura:

H2 Antihistaminika

Interakce

• Snižuje absorpci vitaminu B12 1)
• Snížení absorpce železa snížením pH žaludku 1)

Doporučení pro pacienta

• Doplnit vit. B12, Fe

Literatura: