Nízké hladiny vitamínu D - příčiny a rizikové faktory
1,25(OH)2D
- Zpětnovazebně tlumena produkce 1,25(OH)2D v ledvinách samotným vznikajícím produktem
- Hormonem 1,25(OH)2D po jeho vazbě na jaderný steroidní receptor vitamínu D [5]
Caffeine
- Decreases VDR production [29],
Cortisol/Glucocorticoids
- Decreases VDR production [29]
- Corticosteroids decrease calcitriol [29]
Tumors that produce fibroblastic growth factor 23
- Ultrasound, computed tomography, magnetic resonance imaging
- Induce hypophosphatemic (“oncogenic”) osteomalacia
- Ga-68 DOTATOC positron emission tomography/computed tomography
- Currently the optimum imaging technique for localizing such tumors [12]
- Multidetector computed tomography
- Demonstrate the intraspinal ossification
- Rare complication of the enthesopathy associated with XLH osteomalacia [12]
Fibroblast growth factor-23 (FGF23)
- Bone-derived phosphaturic hormone
- Participates in unexpected endocrine networks
- Counteract the multiple functions of Vitamin D
- Regulation of mineral homeostasis
- The renin-angiotensin system
- Innate immune responses [12]
- Targets fibroblast growth factor receptor (FGFR)–alpha-Klotho complexes in the kidney
- Suppress 1,25(OH)2D production
- Creating a bone/kidney axis
- Protect against vitamin D toxicity
- Coordinate renal phosphate handling with bone mineralization and turnover [12]
- Excess FGF23-induced
- Hypertension
- Via FGFR–alpha-Klotho-dependent stimulation of distal tubular sodium transport
- Suppression of ACE2 expression in the kidney
- Counteracts the potential beneficial cardiovascular effects of Vitamin D [12]
- FGF23 and alpha-Klotho
- Ectopically expressed in activated macrophages
- In response to infection
- Leading to proinflammatory responses
- May also counter the antiinflammatory effects of vitamin D [12]
- Abnormalities of FGF23 production
- Underlie many inherited and acquired disorders of phosphate homeostasis [12]
- FGF23 plays important adaptive and maladaptive roles in chronic kidney disease [12]
TGF-beta
- Reduces the activation of VDR/RXR combination
- Results in VDR-mediated gene expression [29]
TNF
- Inhibits osteocalcin interaction with VDR
- But not osteopontin [29]
Alkoholismus
Antikonvulziva
Ca
- Ca v ledvinách snižuje tvorbu 1,25(OH) [4]
Celiac sprue
Cholestáza
- Snížená hydroxylace [8]
Chronické hepatocelulární léze
- Snížená hydroxylace [8]
Crohn disease
Curcumin [29]
- Curcumin is more active than LCA/Bile in driving VDR-mediated transcription
- Binds to VDR with approximately the same affinity as LCA.
- Curcumin is 1,000X less capable than 1,25 D3 in inducing VDR gene expression [29].
- Curcumin and bile have a similar binding ability to the VDR and similar levels of gene expression [29].
- Curcumin, Bile, DHA, EPA, Arachidonic acid all compete with 1,25 D3 for binding
pokud se vážou na VDR podobně aktivně-silně jako vit D, pak kompetitivně snižují jeho účinek
Deficient production of 1,25(OH)2D
- Mutations in the CYP27B1 gene
- Pseudo vitamin D deficiency
- Rachitida
Nedostatek hořčíku
- vitamin D metabolism is dependent on sufficient magnesium
- As a cofactor for vitamin D to bind to its transport protein
- To convert into the active form via hydroxylation in renal and hepatic sites [21]
- magnesium deficiency may upregulate the 24(OH)ase enzyme in the kidney
- Catabolism of active vitamin D [21]
- Factors that may enhance magnesium deficiency
- Toxic metals possibly resulting from elevated vitamin D in the absence of sufficient minerals
- May thus have an impact on metabolic function [21]
Nedostatečný dietní příjem vitamínu D
- Nedostatek ryb a jater ve stravě
- Vegetariáni častěji [4]
Altered vitamin D metabolism
- Group of vitamin D–related hypocalcemias
- Acquired or inherited [12]
Antiepileptika
Fibroblast growth factor- FGF23
- Produced primarily by bone
- Osteoblasts and osteocytes
- 1,25(OH)2D3 stimulates this process
- FGF23 inhibits 1,25(OH)2D production by the kidney
- Maintains a balance in the levels of these important hormones
FGF23 is overexpressed
Mutations in the Phosphate regulating gene
- Holologies to Endopeptidases on the X chromosome (PHEX)
- FGF23 itself (which prevent its proteolysis)
- McCune-Albright disease
- Tumor induced osteomalacia
Projevy
- In the involved tissue hypophosphatemia
- Inappropriately low 1,25(OH)2D
- Osteomalacia
Snížení FGF 23 signalizace
Mutations in UDP-N-acetyl-a-D galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase (GALNT3)
- Glycosylates FGF23 x
Mut. of FGF23
- Blocks this glycosylation
Klinicky
- Inhibited FGF23 secretion
- Leading to hyperphosphatemia
- Increased 1,25(OH)2D
- Tumoral calcinosis [22]
Fosfáty
Gastrectomy
Heparin
- Decrease calcitriol [29].
Hygiena
- Časté koupele v horké vodě
- Lidé, kteří se často omývají teplou vodou a mýdlem !!!
- Zbavují svou kůži mazu a tuku !!!!
- Dochází i ke snížení obsahu 7-dehydrocholesterolu v kůži [1] !!!
- Vitamín D, který se vytvořil na kůži, potřebuje zhruba 2 dny, aby se vstřebal (???)
- V této době bychom neměli kůži omývat !!! [1]
- Jinak přijdeme o část vitamínu D, který by se jinak ještě mohl vstřebat, ale ten, co se tvoří v živých buňkách pokožky, o ten bychom přijít neměli
- V létě mezi 10 - 16 h
- Za 15-20 minut na slunci v plavkách lze získat až 20 000 IU vitamínu D3
- Pokud se však ho však nebudeme 2 dny vymývat z kůže mýdlem !!! [1]
Zachycená rozprava na toto téma:
- Binkley N, et al. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2130-5. Epub 2007 Apr 10.
- Found that surfers and skate-boarders in Hawaii had levels around 30 ng/ml
- Highest level being 60 ng/ml
- Outdoor sport enthusiasts in Hawaii have an average level of 30 ng/ml
- Very dark-skinned hunter-gatherers in Africa have levels of 50 ng/ml
- 40% of Binkley et al’s subjects reported never using sunscreen
- What else could explain the difference between Hawaii and Africa?
- About 40% of vitamin D levels are heritable
- Africans were at latitude 3 degrees while the “A’ala Park Board Shop” in Hawaii is at latitude 21 degrees
- But the sun in Hawaii gets very high in the sky, even in March
- Hunter-gatherers in Africa regularly avoided activity during midday, planning their foraging and hunting trips in the morning or evening.
- Paper from 1937
- Authors obtained surface oils from young men, sebum
- 1) irradiated the oils
- 2) irradiated the young men
- Collected the sebum and showed that irradiated sebum cured rickets in rats
- Helmer AC, Jensen CH:
- Vitamin D precursors removed from the skin by washing. Studies Inst Divi Thomae 1937, 1:207-216.
- “There is definitive evidence that the secretions from the skin contains precursors of vitamin D, which after irradiation are to be reabsorbed by the body, and the removal of which tends to produce a dearth of the vitamin unless it be supplied in some other form.”
- Humans make some vitamin D on the surface of their skin, which water washes off.
- How much humans make on the surface and how much inside the skin, no one knows [28]
Hyperparathyreoidismus
- Hladina 1,25–dihydroxycholekalciferolu v krvi se snižuje při hyperparathyreoidismu [4]
Hyperuricemia - vyšší hladina k. močové
- Suppresses 1-hydroxylase
- Leading to lower 1,25(OH)2D and higher PTH in rats
- V.s. mediated by NF kappa B
- Association between uric acid and PTH in NHANES suggests potential implications for human disease [3]
Infekční agens blokující VDR
- Antagonize (inactivate) the Vitamin D Receptor
- One of the fundamental processes how chronic inflammatory disease occurs
“Gliding” biofilm bacteria
- Create Capnine – Capnine (Cytophaga, Capnocytophaga, Sporocytophaga, and Flexibacter)
Capnine - 2-amino-3-hydroxy-15-methylhexadecane-1-sulfonic acid
- protein created by bacteria
- May bind to and antagonize (inactivate) the VDR
- Capnine and substances like it disrupt the innate immune response.
- High affinity for the VDR
- Stable in the ligand binding pocket
- Inactivates the receptor
P. aeruginosa
- Often hospital acquired
- Produces “Sulfonolipid ligand capnine
- Antibiotics don’t work well
H. pylori
- Responsible for stomach ulcers
- 50% of the global population has this
- Produces “Sulfonolipid ligand capnine ” [29]
Lyme/Borrelia
- Live Borrelia reduces VDR by 50 times (in monocytes)
- “dead” Borrelia reduces it by 8 times [29]
- Explain why people develop autoimmune conditions after Lyme infection
Tuberculosis
- Reduces VDR 3.3 x [29]
- Active VDR helps phagocytes to suppress the intracellular growth of M. tuberculosis
- Mycobacterium tuberculosis enzyme involved in vitamin D and 7-dehydrocholesterol metabolism
Chlamydia trachomatis
- Downregulate the VDR in unpublished work
Shigella
- Bacteria in stool
- Intestinal problems and diarrhea
- Increases Caspase-3
Caspase-3
- protein which breaks apart the VDR structure
- Limits the ability of VDR to perform gene transcription [29]
- Upregulated by Shigella infection
- VDR may have a faster cycle time in disease than in health [22]
Mycobacterium leprase
- Produces mir-21 to target multiple genes associated with the VDR [29]
Epstein-Barr virus (EBV)
- Decreases VDR by a factor of about five [29]
- Inducing “eventual immortalization”
- EBV also blocks the ability of VDR to produce products [29]
HIV
- Binds to the VDR [29]
- Inhibits conversion to active D [29]
Aspergillus fumigatus
- In cystic fibrosis patients
- Secrete gliotoxin
- Dose-dependently decreases VDR mRNA and protein levels
- Directly results in decreased levels of the AmP LL-37
- Providing an opportunistic environment for both bacterial and fungal colonization
Cytomegalovirus – CMV
- Decreases VDR 2.2 x [29]
- Affects hundreds of genes
Jaterní selhání
Kalciové ionty
- Asi
Kalcitonin
- Vylučován parafolikulárními buňkami štítné žlázy
- Zvýšená hladina kalcitoninu tlumí konverzi 25–hydroxycholekalciferolu na 1,25–dihydroxycholekalciferol [4]
- Jedná se o antagonistu parathormonu [4]
Ketoconazole
Kouření
- Smoking on vitamin D status
- Changes in inflammatory profile and oxidative stress caused by smoking
- Affect
- Liver function
- vitamin D biosynthesis [12]
- Maternal intestinal absorption of vital vitamins and minerals [12]
- Exposure to air pollutants may have a similar impact on vitamin D status [12]
Velké množství melaninu v kůži
- Lidé s tmavou kůží nemohou plně využít vysoké sluneční záření
- Mnoho UV paprsků absorbuje melanin v jejich kůži (Dungl a kol. 2005, 405) [4]
- Domorodí obyvatelé tropické a subtropické afriky mají často větší výskyt deficience vitamínu D než lidé z jiných severněji položených zemí
- Nejvíce nedostatečným dietním příjmem, než absorpcí slunečního světla melaninem (Schwartz 1995, 17) [4]
Chronické nemoci ledvin
- Chornické slehávání
- Dialyzovaní pacienti
- Proteinuria
- Ongoing losses of DBP, along with vitamin D
- Increases the likelihood of vitamin D deficiency in CKD patients [12]
- Low calcidiol levels in CKD
- May contribute to secondary hyperparathyroidism
- Measuring calcidiol levels in patients with stage 3 or 4 CKD and an elevated PTH
- vitamin D sterols developed for treatment of secondary hyperparathyroidism (SHPT)
- Paricalcitol
- Alfacalcidol
- Metabolized to 25-hydroxyvitamin D
- Their use therapeutically does not raise serum 25-hydroxyvitamin D levels [12]
Malaabsorpce tuků - tím i vitamínu D
- Průjmovitá onemocní GIT s mastnou stolicí
- Celiakie
- Crohnova nemoc
- Wilsonova nemoc
- Ulcerózní kolitida
- Cystická fibróza
- Některá onemocnění jater [6]
Malabsorpce
Melanin in the epidermis
- Absorbing UV irradiation
- Can reduce the effectiveness of sunlight in producing D3 in the skin [12]
- Sunlight exposure increases melanin production
- Another mechanism by which excess D3 production can be prevented [12]
Metabolická acidóza
- [4]
Mraky
- Zatažená obloha snižuje expozici o 50 %
- UVB záření, které vytváří vitamín D na kůži, neprochází skrze mraky
Nefrotický syndrom
- Ztráta komplexu vitaminu D a vazebného proteinu [8]
Obezita
- Vitamín D je pohlcován tukovými buňkami
- Odvádějí jej mimo krevní oběh
- tuk ho naváže na sebe a neuvolní jej ani v případě potřeby
- Na každých 10 kg nadváhy je potřeba navýšit denní příjem vitamínu D o dalších 17%.[1] !!!
Další důvod proč obezita může vést k osteoartroze (domnívám se, že jeden z hlavních vyvolavatelů je právě odvápnění dutých hlavic nosných kloubů = první symptom z nedostatku vitamínu D a když pak chrupavka nemá pevný podklad, ale kost, která se vahou splácne, pak už nikoho nepřekvapí, že to tam začne odírat...)
- Obezita je spojena s nižší koncentrací cirkulujícího vitamínu D [6]
- Sekvestrace v tucích
- Negativní zpětná vazba z vyšší koncentrace cirkulujícího vitamínu D3
- Nižší expozice slunečnímu záření díky snížené aktivitě
- Vyšší fyzická aktivita vede k vyšší koncentraci vitamínu D3, i když se přesně neví proč
- Výraznější u bílých než černých Američanů [6]
- Nedostatek vitaminu D podporuje vznik metabolického syndromu [6]
Lead, Cadmium
- Bioaccumulation of such toxic metals in turn
Ochranné krémy
- Sunscreen with a sun protection factor (SPF) of 8 based on the UVB spectrum
- Decreases vitamin D synthetic capacity by 95%
- SPF 15
- Decreases it by 98% [11]
Ozon
- Někdy neproniká ani skrze ozónovou vrstvu
Šikmé paprsky
- Pokud je Slunce nízko, jeho paprsky dopadají k Zemi pod úhlem menším než 47°
- UVB záření se odráží od ozónové vrstvy
- Téměř vůbec k nám neproniká
- Můžeme se celým tělem vystavit na slunce, opálit se (UVA záření)
- Ale nezískáme žádný vitamín D
- Ranní nebo večerní opalování pro zisk vitamínu D naprosto zbytečné
- Edmonton, Canada (52°N)
- Very little D3 is produced in exposed skin from mid-October to mid-April [12]
- Boston (42°N)
- Longer period for effective D3 production [12]
- Los Angeles (34°N) and San Juan (18°N)
- Skin is able to produce D3 all year long [12]
Phenytoin and phenobarbital
- Increase the rate of hepatic metabolism of 25(OH)D to inactive metabolites [12]
Phosphatonin
Poruchy ledvin
- (Kaňková 2005, 47) [4]
Prolactin
Renální neodstatečnost
- Vitamin D deficiency + hypocalcemia
- Commonly seen in patients with renal insufficiency
- Impaired 1alpha-hydroxylation of vitamin D [12]
Intestinal resection
- Due to altered enterohepatic circulation
- Malabsorption of vitamin D [12]
Zvýšená potřeba vit. D
- Kde je rychlý růst kostí
- Nejintenzivnější během nitroděložního života
- Proto je nutné doplnit vitamín D ještě před otěhotněním [1]
Geograficky nedostatečný osvit
- Eskymáci - málo dopadajících slunečních paprsků
- Ovšem vitamín D přijímají z potravy bohaté na ryby (Ţamboch 1996, 65) [4]
Statiny
- 2006 no studies indexed for Medline that tested the effect of statins on vitamin D levels for longer than 3 months
- Statins induce dramatic deficiencies of coenzyme Q10 in humans
- Longer to cause a drop in vitamin D levels
- 7-dehydrocholesterol takes time to migrate to the surface of the skin and accumulate there
- Effect of statins on vitamin D levels one year down the road? Two years? Five? Ten? [17]
- We have no idea, because no one has bothered to study it [17]
Suchá kůže starších lidí
- Suchá kůže starších jedinců neobsahuje dostatek 7-dehydrocholesterolu !!
- Možnost získání potřebného hormonu D touto cestou silně omezená [1]
Takže nedostatek tuků ve stravě = nejenom nevstřebávání ve střevě, ale ještě i x syntézy v kůži !!!
Thiazides
- Decrease calcitriol [29].
Thyroid hormones
- Repress VDR activation [29]
Tuky ve stravě
- Vitamín D aby se dobře vstřebal z trávicího traktu, je třeba ho užívat s tučným jídlem
- Pro dobré vstřebávání tuků jsou potřeba žlučové kyseliny, lipázy,...
Ubiquitin
- Autophagy stops this [29]
Altered vitamin D responsiveness
Stáří
- Klesá až o 75 % věkem [6]
Zahalování těla
- V některých tropických oblastech
- Endemický výskyt nedostatku vitamínu D
- Zahalováním žen z náboženských důvodů
- Zahalování mužů kvůli ochraně před extrémním slunečním zářením [1]
- Rizikem vzniku osteomalacie jsou vystaveny ženy beduínů
- Kulturním zvykem je mít zcela zakryté tělo před zraky všech mužů
- Na rozdíl od žen usedlých arabů nemají možnost vystavit svou pokožku slunci ani na dvoře svého domu [4]
- Bedouins in the Middle East, who totally cover their bodies with clothing
- More prone to develop rickets and osteomalacia than the Israeli Jews with comparable sunlight exposure [12]
- Např. Muslimští imigranti ve Švédsku
Zaměstnání v budově místo expozice Slunci v potřebné době
- Ráno přijde, večer odejde...
Zeměpisná šířka
- Test na získání vitamínu D
- Tužku přiložíme kolmo k zemskému povrchu.
- Pokud je stín tužky mnohem kratší, než její výška, UVB záření k nám proniká [6]
Severně od 42° severní šířky
- = nedostatečná intenzita záření pro syntézu vitamínu D v období od listopadu do února
- V severnějších pásmech je tedy nedostatečná až šest měsíců v roce
kolem 21.6
- V létě - mezi 10 a 16 h dostatek UVB záření
- Od 21.6. se slunce začíná obracet k jihu
Naše zeměpisné šířky
- Podle některých zdrojů v našich zeměpisných šířkách dostatečná pro dosažení normálních plazmatických koncentrací:
- 5–30 minut v čase mezi 10–15. h
- Aspoň 2krát do týdne
- _s odhalenou tváří, horními a dolními končetinami nebo zády
- Bez ochranného opalovacího krému
Ale kolik dní ?
V jižním Polsku
- Lze získat UVB záření do 3.9.
- UVB začíná pronikat do centrálního Polska od 12.4.
v Turecku
- Do konce září
v Egyptě
- Do 20.10
Zima
- Teplota v pokožce
- At 0°C, no D3 is formed
- At 37°C pre-D3 is rapidly converted to D3 [12]
- White males with class III pigmentation require
- 18 mJ/cm2 UVB exposure for vitamin D3 production
- Achieved by moderate sunlight exposure [12]
Znečištění ovzduší
- Maternal exposure to ambient urban levels of NO2 and PM10 during the entire pregnancy
- Strong predictor of low vitamin D status in newborns
- Air quality
- Inverse and independent association with 25(OH)D levels of mothers and their neonates
- Deficiency in vitamin D
- Evident prior to pregnancy [12]
- Women living in polluted areas
- Lower levels of serum 25(OH)D [12]
Zvýšením hladin Ca2+ nebo PO43– v plazmě
- Tvorba 1,25–dihydroxycholekalciferolu se snižuje
- Přímými inhibičními účinky 1 alfa–hydroxylázy (Ganong 2005, 396; Wilczek 1978, 55) [4]
