nemoci-sympt/METABOLISMUS/marfanuv-syndrom/fibrilin-mutace

Mutace FBN1

• Many different FBN1 mutations responsible for the Marfan syndrome [11]
• Selected types of mutations very likely to cause Marfan syndrome
• Cysteine substitutions
• Splicing mutations
• Deletions or insertions [6]
• Types of mutations associated with many different conditions
• Nonsense mutations
• Frameshifts
• Other missense substitutions [6]
• no clearly defined relationship between the location of a mutation and the condition that will result [6]
• More than 600 different mutations of FBN1 [3]

Marfan syndrome

• Důsledky mutací genu pro fibrilin na jeho funkci a množství - cca 3 hlavní skupiny:
• 1. snížená koncentrace fungujícího fibrilinu
• Mírné formy Marfan. syndr.
• čím menší množství fibrilinu, těžší symptomy
• 72% mutations of Marfan. syndr. are point mutations [12]
• 35% of all mutations generate or substitute cysteine residues [12]
• Mnoho z nich činí fibrillin-1 more susceptible for protease digestion [12]
• By inducing subtle structural changes [12]
• 2. normální množství fibrilinu narušeného + normálního
• Agregace obou fibrilinů do mikrofibril = narušení funkce mikrofibril
• Dominantní negativní efekt
• Mutations in the center of the molecule (exons 24-32) often lead to the very severe neonatal form of Marfan syndrome [12]
• 3. snížené množství narušeného fibrilinu
• V. s. nejhorší sympt. Marfan. syndr.
• Jiné dělení do skupin dle důsledků mutací:
• 1. synthesized cca 1/2 + secreted ok
• 2. synthesized 100% + secreted less
• 3. synthesized + secreted 100% + x incorporation into the extracellular matrix
• 4. x synthesis + x secretion + x matrix incorporation

• Many of the mutations that result in Marfan syndrome
• Asi cause a decrease in the quantity and quality of fibrillin-1 [6]
• Immunohistochemical analysis of cultured skin cells
• Změny v amount of fibrillin-1 in Marfan. syndr. [6]
• Pulse-chase analysis on cultured skin cells
• Abnormalities of protein production, secretion and incorporation into the matrix [6]
• The patient with the lowest amount of mutant transcript had an extremely mild phenotype that did not satisfy the diagnostic criteria for Marfan syndrome. [11]
• V. s. role for altered calcium binding to EGF-like domains in the pathogenesis of Marfan. syndr.
• V. s. a dominant-negative mechanism for the pathogenesis [11]
• Marfan. syndr. v. s. caused by a reduction in microfibrils associated with
• Null allele
• An unstable transcript
• Altered fibrillin product synthesized in low amounts [11]
• In 68% of the Marfan. syndr.
• Dominant-negative effect as the main pathogenetic mechanism [11]
• U těchto pacientů by stav mohlo zlepšit zvýšení syntézy / snížení odbourávání fibrilinu 1 ?
• Products made by the mutant allele may interfer with microfibril formation [11]
• Expression of a mutant fibrillin allele, on a background of 2 normal alleles, is sufficient to disrupt normal microfibrillar assembly and to reproduce the Marfan cellular phenotype [11]
• V případě této teorie by zase mohla být prospěšná blokáda syntézy fib1?
• Mutant allele knockout as a potential strategy for gene therapy [11]

• Activation of TGF beta signaling in Marfan. syndr. [5]
• Contributes to phenotypes in the lung and aorta [8]
• Šlo by v rámci prevence či terapie nějak blokovat / snížit aktivaci TGF beta ?
• But TGF beta signaling may not be abnormally activated in the skin in Marfan. syndr. [8]
• Pojivová tkáň je slabší
• In humans and mice with MFS, fibrillin microfibril bundles were fragmented in the skin [8]
• Opalování na slunci by to mohlo ještě asi zhoršit.
• Fibrillin-1 fragments containing the RGD (arg-gly-asp) integrin-binding motif of fibrillin-1
• Upregulation of the matrix metalloproteinases MMP1 and MMP3 [11]
• Fibrillin fragments might have pathogenic effects by upregulation of MMPs [11]
• Might be involved in the progressive breakdown of microfibrils in Marfan. syndr. [11]
• Takže u pacientů, kteří mají tuto část fibrilinu, jakékoliv další narušení elastických vláken může potencionálně dále prohloubit - roztočit potíže Marfan. syndr. ?
• Takže nevhodné je roztahování již tak povolených tkání, opalování, tlaky, volné radikály (kouření), RTG a některé enzymy, záněty... Co cukrovka a glykace - asi také nic moc (tam se katalyzují také volné radikály) ? Co dalšího ? Kyselé pH a stárnutí / bobtnání kolagenu ? Co alfa 1 antitrypsinová deficience (zvýšená aktivita proteáz v plicích) případě souběhu s Marfan. syndr. ?
• Mutovaný fibrilin /jeho zmenšené množství nedostatečně váže TGFB
• Nadbytek TGFB / zvýšená aktivita TGFB [1]
• Poruchy metabolismu mukopolysacharidů [2]
• Co vliv hormonů štítné žlázy ? Ty také ovlivňují met. mukopolys. v kůži aj.

• Asn-to-ser mutation located in cbEGF33 of Fibrilin 1
• Causes increased proteolytic susceptibility [11]
• Proteolytic degradation by a variety of proteases may play an important role in the pathogenesis of Marfan. syndr. and related disorders:
• Plasmin as a fibrillin-1 degrading enzyme [11]
• Wide substrate specificity
• Available in extracellular matrices [11]
• Metalloproteases may enhance fibrillin-1 degradation as disease progresses [11]
• With smooth muscle cell proliferation
• Macrophage infiltration [11]

Literatura: