nemoci-sympt/METABOLISMUS/marfanuv-syndrom/terapie-prevence

Vyléčení

• T. č. není možné ( = genetická dispozice)

Snaha o zpomalení stárnutí a poškozování pojivové tkáně

• Ne práce v přehřátém, teplém prostředí, na slunci
• Praskání dilatovaných cévek

Prevence dilatace aorty a komplikací

Beta-adrenergic blockade

• Might reduce the risk of aortic dissection in patients with Marfan syndrome
• Individualized high doses of propranolol
• Negative ionotropic effect
• Significantly slower rate of dilatation of the aortic root
• Improved survival with fewer treated patients [14]
• At an early age
• Newer, longer acting beta-selective agents
• Potential advantages over the nonselective effects of propranolol [14]

Blokáda aktivity TGF beta pomocí TGF-beta antagonistů

• TGF beta antagonism in vivo (ERK cascade) attenuate or prevent:
• Pulmonary emphysema
• Myxomatous changes of the mitral valve
• Skeletal muscle myopathy
• Progressive aortic enlargement seen in fibrillin-1-deficient mice
• www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/
• TGF-beta-neutralizing antibody [14]
• angiotensin II type 1 receptor blocker - losartan [14]
• Prenatal and postnatal administration protocols with losartan achieves full correction of phenotypic abnormalities in the aortic wall of mice in model of Marfan syndrome [14]
• Partially reversed noncardiovascular manifestations of Marf. syndr. [14]
• Impaired alveolar septation [14]
• "Habashi et al. (2006): "Losartan, a drug already in clinical use for hypertension, merits investigation as a therapeutic strategy for patients with Marfan syndrome and has the potential to prevent the major life-threatening manifestation of this disorder." [14] !!!
• Losartan by se také teorticky mohl uplatnit v terapii:
• TGFBR1 mutací [14]
• TGFBR2 mutací [14]
• FBN2 mutací(congenital contractural arachnodactyly) [14]
• Angiopathy associated with diabetes mellitus [14]
• Excessive TGF-beta activity in arterial disease in the context of dysregulated glucose metabolism [14]
• Studie na dětech s Marf. syndr. a losartanem (2008)
• ARBs do not arrest aortic growth [14]
• Specifically reduce the pathologic rate of increase in the diameter of aortic segments [14]
• Losartan x beta-blockers and ACE inhibitors
• In children with severe Marfan syndrome
• Reduction in aortic root growth lepší po losartanu (2008)
• ACEI (enalapril) versus sartan (losartan)
• Full protection required intact AT2 signaling na myším modelu [14]
• ACEI enalapril was less effective
• Limits signaling through both receptors [14]
• Losartan byl efektivnější
• inhibited TGF-beta-mediated activation of ERK, by allowing continued signaling through AT2 [14]
• Lze tedy uvažovat, že možná i u lidí bude lepší dát losartan než ACEI...
• "Habashi et al. (2011) concluded that their data highlighted the protective nature of AT2 signaling and potentially informed the choice of therapies in Marfan syndrome and related disorders." [14] !!!

Další klinické studie

Prevence vysokého krevního tlaku / jeho vzestupů

• Ne napínání, tlačení, zdvihání těžkých předmětů - ne silové sporty
• šplh
• Kulturistika
• Vzpírání
• Veslování
• Statické posilování
• Dlouho trvající zatažení [1]
• Ne činnosti se změnami atmosferického tlaku / přetížením / otřesy
• Pilot letadla
• Potápěč ap.
• Parašutismus
• Banji jumping
• Skoky do vody ap. [1]
• Ne fyzicky náročné povolání
• Práce ve stoje / na stavbě ap.
• Při zhoršení zdravotního stavu invalidní důchod
• Kontrola krevního tlaku v těhotenství
• Specializovaná prevence komplikací při porodu těhotných pacientek
• Riziko náhlých cévních a mozkových příhod
• Ne povolání s rizikem ohrožení dalších lidí při kolapsu

Prevence ruptury AO

• Surgical repair
• Replacement with a composite aortic valve-ascending aortic conduit
• Moderate aortic regurgitation
• Marked dilatation nad 5.5 cm prům. of the aortic root (1981)

Prevence poranění, která vznikají snadněji

• Ne prudkým pohybům hlavy a těla
• Skokům do vody, na trampolíně
• Box, zápas
• Fotbal, hokej, basketbal, volejbal
• vodní lyžování
• Přeskoky nářadí
• Cvičení ve dvojici [1]

Hmotnost

• Nepřetěžovat pohybový aparát nadváhou či obezitou !!!
• Obezita často souvisí i s vyšším krevním tlakem...

Prevence chronických zánětů

• Syfilis (to by byla pro aortu asi dvojitá smůla)
• Výběr sexuálních partnerů / partnerek - vhodna kontrola
• Chlamydia pneumonia
• Respirační infekce - včasná terapie
• Nekouřit !!!
• Prevence endokarditidy [1]
• ATB krytí při drobných lékařských výkonech [1]

Opatrnost s užíváním enzymoterapie

• Riziko úbytku elastinových vláken
• Konkrétní studie ještě nutno dohledat, ale již jsem něco takového četla

Prevence osteoporózy

• Vzhledem k poruše pojivové tkáně a gracilnímu skeletu považuji tuto skupinu též za ohroženou i úbytkem kostní hmoty a zlomeninami v důsledku osteoprózy
• Obzvláště v pozdějším věku, pokud se ho ovšem dožijí
• Považovala bych za smysluplné eliminovat všechny eliminovatelné známé rizikové faktory osteoporózy

Kontrola hladin homocysteinu (?)

• Sice není oficiálně jasně potvrzeno, jak efektivně snižovat hladiny homocysteinu a jakými dávkami, ale jistě se tím nedá nic zkazit:
• Vitamínu B12
• Vitamínu B6
• Kyseliny listové
• Obecně se ví, že tato kombinace působí protektivně i ve vztahu ke kostní hmotě v prevenci osteoporózy a zlomenin v jejím důsledku. Takže následující článek není zase tak velkým překvapením, ale další zajímavou souvislostí.
• Modification of the structure and function of fibrillin-1 by homocysteine suggests a potential pathogenetic mechanism in homocystinuria [5]
• Homocystinuria (500 µm homocysteinu) X normálně (cca 10 µm homocysteinu) [12]
• Defects in the methionine metabolism
• Elevated plasma concentration of homocysteine
• Most patients with x cystathionine-beta-synthase (homocysteine to cysteine)
• Many abnormalities in the connective tissue in homocystinuria resemble those seen in Marfan syndrome [5]
• Mental retardation [12]
• Ectopia lentis [12]
• Skeletal abnormalities [12]
• Vascular disease [12]
• Fragmented elastic fibers in the aortic wall too [12]
• Homocystein
• TGF-beta binding domain 3 of fibrillin 1 significantly more susceptible to proteolytic degradation [5]
• Covalently modify fibrillin-1 via disulfide bonds [5]
• High methionine diet chick model
• Elevated homocysteine levels
• Amounts of fibrillin-2 and elastin-associated microfibrils in the aortic wall were reduced [12]
• Lze tedy také doporučit "low methionin diet" ke snížení hladin homocysteinu...a zpomalení odbourávání homocysteinem změněných mikrofibril proteinázami
• Fibrillin-1
• Contains approximately 13% cysteine residues
• Can be modified by homocysteine
• Homocysteinylation (but not cysteinylation)
• Fibrillin-1
• Abnormal self-interaction
• Reduced amount of multimerization of the fibrillin-1 C terminus
• Deposition of the fibrillin-1 network by human dermal fibroblasts was greatly reduced by homocysteine
• Tropoelastin
• Elastin-like polypeptides
• Modified coacervation properties
• www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=search&term=19889633&dopt=b

Cystein

• Arterial smooth muscle cells - cysteine deficiency
• Fibrillin-1 deposition in the ECM was greatly diminished
• cysteine concentrations to normal
• Smooth muscle cells began to accumulate a matrix rich in fibrillin-1
• Excessive homocysteine
• no effect on fibrillin-1 deposition
• Type I collagen, the major matrix component synthesized by smooth muscle cells
• Not reduced by low cysteine
• Nor high homocysteine
• Deficiency of cysteine and subsequent inhibition of fibrillin-1 accumulation u homocysteinurie
• May be at least partly responsible for their phenotype
• Maintenance of normal plasma cyst(e)ine levels may be an important therapeutic goal
• www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=search&term=10993712&dopt=b
• Tato studie naznačuje, že potravní doplňky s cysteinem by mohly mít třeba nějaký vliv ? Tedy by stačilo jíst acetylcystein (např.: ACC) ? Samozřejmě, že by musela být i suppl. vit. B6, B12 a k. listovou, aby nevznikal nadbytek homocysteinu a možná by se předem mohlo otestovat, zda má pacient funkční MTHFR enzym...

Podpora regenerace geneticky méněcenné pojivové tkáně

Minimalizace hladin kortikoidů

• Terapie kortikoidy pokud je indikována
• Snaha nahradit jinými medikamenty / minimalizovat celkové dávky
• Kortikoidy snižují syntézu kolagenu, zrychlují jeho odbourávání
• Prevence chronického stresu a terapie případné deprese (zvýšení cortizolu)
• SSRI mohou zvyšovat TK v malém oběhu a plicní hypertenzi
• Minimalizace hladin inzulínu
• Hyperinzulinémie vede i k elevaci cortizolu
• Nízkoglykemizující dieta velmi vhodná
• Např. metabolic balance®

Kolageny a kolagenotvorné látky ve stravě

• Vitamín C
• Ovoce, zelenina
• Kolageny
• šlachy, chrupavky, maso
• Bílkoviny
• Zdroj bílkovin ve stravě alespoň 3x denně
• Např. v metabolic balance®

Potravní doplňky s kolageny a kolagenotvornými látkami

• Hyaluronan and chondroitin sulfate
• Do not interact significantly with fibrillin-1
• Tedy neruší jeho funkce a jsou asi bezpečné pro užívání (což již nelze zcela bez obav a dalšího zkoumání tvrdit o heparinu a haparan sulfátu) ?
• www.jbc.org/content/280/34/30526.long

Antioxidanty

• Ovoce
• Zelenina
• Čerstvé bylinky a koření

Lékařské kontroly stavu

• Včasné odhalení zhoršení stavu
• Razantnější omezení aktivit
• Zahájení medikace
• Snížení krevního tlaku
• Včasné operace
• Skoliózy
• Spondylolistézy
• Reverzní pánevní osteotomie při prostruzi acetabula
• Dilatace / aneurysma / dissekce aorty
• Pneumothoraxu
• Emphysematické buly
• Luxace čočky

Echo srdce

• Cca 1 x ročně
• Dilatace aorty nad 50 mm
• Preventivní operace s náhradou aorty ev. i aortální chlopně

Kardiologické / interní vyšetření

• Kontorly krevního tlaku
• Betablokátory
• Snižují krevní tlak i nápor krve na stěnu aorty
• Prevence endokarditidy
• Antibiotika při drobných zákrocích jako např. trhání zubů aj.

Oční vyšetření

• časté luxace čoček
• Ev. odstranění a náhrada umělými
• Preventivní zmrazení sítnice a cerkláž [1]

Ortopedické kontroly

• Zejména v dětství a v dospívání
• Někdy je nutný korzet / operace

Rehabilitace

• Prevence kontraktur cvičením [2]

Vhodná pohybová aktivita

• Nesoutěžní
• Izokinetické
• Nekontaktní aktivity
• Nehrozí kontakt (poranění) se spoluhráčem či s nářadím
• Nevyžadují prudké zastavení či změnu směru
• Lehčí cvičení
• Puls by neměl přesáhnout 110 / min
• Při objevení se únavy nutno přestat [1]

• Rekreační plavání
• Lehká cykloturistika
• Pomalý jogging
• Chůze [1]

Cíle prevence a podpůrné terapie

• Oddálení selhání životně důležitých orgánů
• Hrozí již i ve velmi mladém věku

Literatura: