Ketolátky
Beta-hydroxybutyrate (ßOHB)
- Ketone body ß-hydroxybutyrate (ßOHB)
- Carrier of energy from adipocytes to peripheral tissues during fasting or exercise [35]
- Endogenous inhibitor of histone deacetylases (HDACs) [35]
- Ligand for at least two cell surface receptors [35]
- Downstream products of ßOHB metabolism including [35]
- Acetyl-CoA [35]
- Succinyl-CoA [35]
- NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide) [35]
- Link the outside environment to cellular function and gene expression [35]
Ketolátky (ketone bodies)
- Acetoacetát
- ß-hydroxybutyrát
- Aceton
Vlastnosti
- Ketolátky jsou polární = transportují se volně v plazmě
- Ve vodě rozpustné transportní formy acetylů - ekvivalenty mastných kyselin
Metabolismus ketolátek obecně
- Hlavním (výhradním) místo jejich tvorby
- mitochondrie hepatocytů [82]
- Játra „předžvýkají“ mastné kyseliny
- Vznik při nadbytku acetyl-CoA produkovaného jaterní beta-oxidací MK
- Utilizace - jen extrahepatálně
- Hepatocyty neobsahují enzym nutný k jejich aktivaci
- Poskytnou extrahepatálním tkáním ketolátky jako alternativní zdroj energie [82]
- Srdeční sval
- Kosterní svalovina
- Kůra ledvin
- Mozek se adaptuje při hladovění
- Dlouhodobé hladovění
- Až 50-70 % jeho E nároků kryto oxidací ketolátek [82,83]
Aceton
- Lidské tělo využívá jako zdroj E pouze acetoacetát a ß-hydroxybutyrát
- Aceton je vydechován nebo vylučován močí
ß-hydroxybutyrát
- Oxidován na acetoacetát
Acetoacetát
- Musí být nejprve aktivován na aktivní formu acetoacetyl-CoA
- Donorem koenzymu A je sukcinyl-CoA
- Koenzym A je enzymaticky přenesen na acetoacetát
- Enzym pro tuto reakci je ve všech tkáních kromě jater
- Ketolátky jsou využívány extrahepatálně
Acetoacetyl-CoA
- Může být rozložen na 2 molekuly acetyl-CoA
- Součást ß-oxidace
- Katalyzuje thioláza
- AcCoA vstupuje do Krebsova cyklu
Hladiny ketolátek
Normální ketonémie
- Ketolátky v krvi < 0,6 mmol/l
3-hydroxybutyrát (3-HB) za různých situací:
- Po jídle:
- 3-HB ~ 0,05 mmol/l
- FFA < 0,2 mmol/l
- 12 hod lačnění:
- 3-HB < 0,2 mmol/l
- FFA ~ 0,4 mmol/l
- 21 dní hladovění:
- 3-HB ~ 5 mmol/l
- FFA ~ 1,5 mmol/l
- DM 1, rozvinutá ketoacidóza s pH = 7,0:
- 3-HB ~ 20 mmol/l
- FFA ~ 5 mmol/l
- Maximální rychlosti tvorby ketolátek
- Při plazmatické koncentraci ~ 12 mmol/l
Ketóza
- Při vysoké tvorbě (koncentraci) ketolátek
- Acetoacetát přechází z mitochondrie do krve
- Metabolismus acetoacetátu je pomalejší, než jeho tvorba
- Fyziologický stav při hladovění a nízkosacharidových dietách !!!
- Ketonémie 1–3 mmol/l
Ketoacidóza
- Patologický stav u diabetu
- Acidóza
- Vysoká ketóza > 3 mmnol/l
- Ketonurie
- Nevolnost a zvracení
- Rostou plazmatické koncentrace ketolátek
- Poměrně silné kyseliny
- Jejich nárůst k rozvoji acidemie (pokles pH krve)
- Může vést až k ohrožení života
Hladovka
- Mírná ketoacidóza se podílí na poklesu pH při hladovění
Alkoholická ketoacidóza
Těhotenská ketóza
Otravy
Isopropylalkohol
Salicyláty
Vrozené metabolické vady
Diabetická ketoacidóza (DKA)
- Nedostatek inzulinu
- Relativní nadbytek kontraregulačních hormonů
- Vyústí v excesivní lipolýzu v tukové tkáni
- K nárůstu koncentrace MK v plazmě
- V hepatocytech poklesne koncentrace malonyl-CoA
- Dojde k dezinhibici transportu acyl-CoA do mitochondrie
- Spustí se proces ß-oxidace
- Aktivuje se HMG-CoA-syntáza
- dýchací řetězec je sycen redukovanými kofaktory z oxidace MK
- Nastává zpomalení Krebsova cyklu
- Souběžně stoupá produkce i utilizace ketolátek
- Ketolátky se vylučují močí – ketonurie
- Utilizace ketolátek dosahuje maxima při koncentraci ~12 mmol/l
- Další kumulací dojde k prohloubení acidemie
- V dechu nasládlý zápach acetonu
Ketoacidosis
- Decrease in mitochondrions of acetyl-KoA pool formed both from glycogen and glucose and fatty acids
- oxalate acetate inputs into Krebs cycle inadequate amount of acetyl-KoA
- Which limits synthesis of ATP
- Insulin
- Has no direct involvement into development of ketoacidosis
- Prepares conditions to facilitate nonspecific etiological factor to initiate diabetic ketoacidosis
- Pooling of small amount of glycogen in cytozol
- Predominance in cytozol of cells and adipocytes of palmitic triglycerides
- Slowly hydrolyzed by hormone-dependent lipase
- Release non-esterified fatty acids into intercellular medium
- Increase of their concentration in blood plasma precedes ketoacidosis
- Developing in patients without diabetes mellitus too
- Cells begin to oxidize unsaturated linoleic and linolenic acids with large number of double binds
- Instead of medium-chain fatty acids, oleinic and palmitic fatty acids
- To support beta-oxidation in mitochondrions
- To support synthesis of ATP
- Increases the amount of:
- Butyric acid
- Beta-hidroxibutiryl-KoA
- Decreases:
- Acetoacetyl-KoA
- Acetyl-KoA decreases
- Cause of fatal outcome is:
- Development of metabolic acidosis
- Hyperhydration of cerebral cells
- Development of edema
- Physiologic respiratory compensation of metabolic acidosis
- Manifested poorly both in primates and humans
- Decarboxylation of acetoacetate
- Formation of acetone
- Initial stage of gluconeogenesis
- Formation of glucose from fatty acids
Arrest ketoacidosis and to restore synthesis of AFT
- Infusion of optimal amount of acetyl-KoA
- Nonpolar tioester can get over hematoencephalic barrier, plasma membrane and inner membrane of mitochondrions
- Diabetes mellitus
- Is to be considered primarily as pathology of metabolism of fatty acids and only secondly as pathology of glucose [31]
Vznik ketolátek
Acetyl koenzym A (Ac-CoA)
- Centrální molekula zejména v metabolismu
- Aktivovaná kyselina octová na kterou je přes atom síry napojen koenzym A
- Při jeho nadbytku je substrátem pro ketogenezi
- Když je překročena kapacita citrátového cyklu
- Pro syntézu mastných kyselin,...
- Vzniká
- Při dekarboxylaci pyruvátu nevratnou PDH reakcí
- Velké množství při ß-oxidaci MK
- Při degradaci některých AMK
- Při met. alkoholu
- Přímým enzymovým spojením acetylu a koenzymu A za spotřeby ATP
- Makroergní sloučenina
- Energie makroergní vazby je 32 kJ/mol
Vstup AcCoA do Krebsova cyklu
- Závisí na dostupnosti oxaloacetátu - OAA !!!
- Vzniká karboxylací pyruvátu
- Spotřebovává v procesu glukoneogeneze
- Při hladovění
- Při diabetes mellitus [82]
- Nedostatek sacharidů
- Snížení množství OAA
- Zpomalení Krebsova cyklu
- Tuky hoří v ohni sacharidů [82] !!!
- Aktivace lipolýzy via HSL
- Zvýšení plazmatických koncentrací MK
- Zvýšeně vstupují do jaterních buněk
- Podléhají ß-oxidaci
- Nadbytek AcCoA
- Nemůže se dostatečně uplatnit v jiných drahách
- Vstupuje do ketogeneze
- Zdrojem uhlíkových atomů v ketogenezi pouze acetyl~CoA [82]
Průběh tvorby ketolátek
ß-Ketothioláza
- Kondenzace dvou molekul AcCoA › acetoacetyl~CoA
- Poslední krok ß-oxidace MK – thiolytické štěpení
- Při tvorbě ketolátek se reakce obrátí
- Ze dvou molekul AcCoA vzniká jedna molekula acetoacetyl~CoA
- Probíhá v matrix mitochondrie jater
3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA syntáza
- Reakce s dalším AcCoA › 3-hydroxy-3- methylglutaryl~CoA (HMG~CoA)
- Kondenzace acetyl~CoA s acetoacetyl~CoA
- Na 3. uhlíku acetoacetyl~CoA
- Vznik 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
- Vzniká i během syntézy cholesterolu
- K tvorbě steroidních látek
- U rostlin k syntéze terpenů a karotenů
3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyáza
- Štěpení HMG-CoA › AcCoA a acetoacetát
- Acetoacetát - 1. ketolátka
ß-hydroxybutyrátdehydrogenáza
- Reverzibilní vzájemná přeměna acetoacetátu a ß-hydroxybutyrátu
- Beta OH butyrát - 2. ketolátka
- Kofaktorem je NAD+
- Při masivní tvorbě ketolátek je ß-hydroxybutyrát kvantitativně nejvýznamnější
Dekarboxylace acetoacetátu
- Část molekul acetoacetátu spontánně (neenzymově) dekarboxyluje na aceton
- 3. ketolátka
- Nemá v lidském těle žádné využití
- Vylučován dýcháním či močí
Regulace ketogeneze
Hormon-senzitivní lipáza
- Lipolýza v tukové tkáni
- Vysoká hladina ketolátek v krvi signalizuje přítomnost velkého množství AcCoA
- Následkem je inhibice lipolýzy [82]
Karnitinacyltransferáza I
- Vstup MK do mitochondrie, kde proběhne jejich ß-oxidace
Směřování AcCoA
- Z ß-oxidace do ketogeneze a ne do Krebsova cyklu
Mitochondriální HMG-CoA-syntáza
