Symptomy

Klasická forma celiakie

• Se nejčasěji objevuje u dětí brzy poté, co jim byla prvně podána strava obsahující lepek:
• Krupičná kaše
• Piškoty
• Polévky zahuštěné moukou
• Tedy nejčastěji od 6. měsíce věku dítěte do 2, resp. 10 až 12 let. [2] S tímto "klasickým" obrazem choroby se však dnes setkáváme čím dál méně.
• Nejspíše proto, že se v posledních letech doporučuje zavedení lepku do kojenecké stravy až ve věku 9-12 měsíců, kdy je střevní sliznice odolnější. [1]
• Zřejmě se pozitivně uplatňuje i současný trend prodloužené doby kojení a pozdějšího zavádění obilovin do dětské stravy. [13]

Symptomy i klinický obraz v dětském i dospělém věku

• Jsou velmi pestré. Závisí na:
• Genetických vlivech
• Věku
• Délce trvání expozice lepkem
• Množství konzumovaného lepku
• Rozsahu a stupni morfologického střevního postižení
• U všech věkových kategorií ubývají těžké projevy nemoci s plně vyjádřeným malabsorpčním syndromem s průjmy, váhovým úbytkem a anemií.
• V dnešní době také již dávno neplatí představa, že celiakie je vzácné onemocnění převážně dětského, předškolního věku.
• Sliznice tenkého střeva celiaků je pravděpodobně poškozována od okamžiku prvního kontaktu s obilovinami obsahujícími lepek, avšak klinické projevy celiakie se objevují s různě dlouhým zpožděním. [13]
• Existuje několik různých forem choroby od plně rozvinutých až ke zcela bezpříznakovým
• Klasická forma celiakie v dospělém věku (plně rozvinutá)
• se vyskytuje pouze u 30–40 % nemocných
• Příznaky velmi kolísají, mohou i zcela chybět
• U většiny nemocných
• Je projevů onemocnění velmi málo
• Jsou nevýrazné
• Často mají mimostřevní charakter
• Podle studií z posledních let je zřejmé, že 80-85% pacientů s celiakií žádné zjevné nebo “typické” příznaky nemá a na celiakii se přichází náhodně
• V průběhu stárnutí
• Gastrointestinální symptomy celiakie slábnou
• Již u školních dětí často převažují mimostřevní příznaky
• Příznaky celiakie v pozdějším věku již nejsou tak bouřlivé
• Nejčastěji se vyskytují jen mírné bolesti břicha s občasnými řidšími stolicemi. [13]

• Průjmy
• Jsou často jen nárazově
• Lehčího rázu
• Emočně závislé a proto i dlouhodobě hodnocené jako funkční, "nervové" [20]

• U dětí se jedná hlavně o poruchu růstu. [1]
• U neprospívajícího dítěte se zpomaleným růstovým tempem by měla být vždy vyloučena celiakie. [13]

• Přibližně 1/3 dospělých udává celiakii nebo příznaky podezřelé z tohoto onemocnění v dětství.
• Projevy celiakie v dospělosti
• Se objevují nejčastěji mezi 25. až 40. rokem (30. a 50. rokem dle jiného zdroje)
• Může jim předcházet některá z celkových zátěžových situací (tzv. spouštěcích mechanismů) např.:
• Vážnější infekční onemocnění
• Operace
• Úraz
• Psychický stres
• Těhotenství
• Porod
• Potrat
• Kojení aj.
• U neléčené celiakie můžeme pozorovat i mimostřevní symptomy a některé komplikace.

Formy celiakie

Klasické formy celiakie

• Se zažívacícmi obtížemi a různým stupněm rozvoje mimostřevních symptomů
• Po zahájení bezlepkové diety vedou k normalizaci klinického stavu i laboratorních testů.
• Pouze vzácně se jedná o skutečnou refrakterní sprue, která nereagujue na bezlepkovou dietu.
• Další formy nejsou běžně diagnostikovány a tvoří téměř 80% případů. [25]

Němá (silent) forma céliakie

• Je charakterizována patologickými hodnotami sérologických testů.
• Při enterobiopsii jsou přítomny charakteristické histologické změny. [25]

Latentní forma

• Je charakterizována pouze pozitivními sérologickými testy
• Při enterobiopsii je nalezena normální architektura sliznice. [25]

Potenciální forma

• Se týká jedinců s genetickou predispozicí tj. HLA DQ2 antigenem a zvýšeným počtem intraepiteliálních lymfocytů resp. g/d IEL sybtypů.
• Prevalence je podle studií z roku 2003 je v naší populaci cca 1:100. [25]

Příznaky celiakie vázané na zažívací ústrojí

• Mastné, objemné a nápadně zapáchající stolice [2]
• Poruchy resorpce jsou charakterizovány hnilobnými procesy v tlustém střevě v důsledku poruchy resorpce peptidů a mastných kyselin a tvorbou kyseliny mléčné při zkvašování cukrů.
• V důsledku těchto pochodů může být stolice šedá, mastně se lesknoucí, napěněná, kopiózní, obsahuje nevstřebané vitaminy, minerály a obsahuje větší množství vody, pH stolice se snižuje pod 5,5. [10][9]
• Kašovité světlé chronické průjmy i 3x-4x /denně [2], [1], [3]
• Těžké průjmy s dehydratací, minerálovým rozvratem, tzv. celiakální krize („gliadinový šok“)
• V dnešní době vzácný [13]
• Nepřibývání na váze, hubnutí, sklon k podvýživě [2]
• Nechuť k jídlu až anorexie, ev. i časté zvracení [2] [24]
• Bolesti břicha od nevýrazných až po kolikovité
• Břišní diskomfort, plynatost
• Vznikem plynů při bakteriálním trávení nevstřebaných živinv tlustém střevě [13]
• Poklepové zkrácení a stáza střevního obsahu v dilatovaných střevních kličkách, tzv. Mellinkoffův příznak [13]
• Křeče, bolest a postupně vzedmuté, nafouklé břicho, které nápadně kontrastuje s hubenými končetinami
• U dospělých však může být přítomna naopak i chronická až urputná zácpa, i obezita !!! [2]

Obávané komplikace celiakie

Celiakie neodpovídající na léčbu (CNL)

• Chybění účinku bezlepkové diety aplikované nejméně šest měsíců
• Přetrvávání nebo znovuobjevení příznaků a laboratorních změn typických pro celiakii [54]
• Pod touto diagnozou se mohou skrývat:
• Pacienti nedodržují bezlepkovou dietu (cca 1/3 pac.)
• Pacienti porušující dietu nevědomě (lepek v „bezlepkových“ výrobcích). [19]
• Nesprávná diagnóza [54]
• Syndrom kontaminovaného tenkého střeva (syndrom bakteriálního přerůstání)
• Syndrom dráždivého střeva
• Exsudativní enteropatie
• Mmikroskopická kolitida
• Kolagenní
• Lymfocytární
• Exokrinní pankreatická insuficience
• Intolerance laktózy a mléčné bílkoviny
• Intolerance vajíček a sóji (střevní alergie)
• Komplikující stavy
• Kolagenní sprue
• Ulcerózní jejunoileitida
• T-lymfom
• Karcinom tenkého střeva
• Vzácně jedinec s pomalou odpovědí na bezlepkovou dietu (tzv. pomalý responder)
• Refrakterní celiakie - RC (10–20 % osob s CN L)
• Predikčními faktory jsou:
• Atrofie střevní sliznice
• úbytek tělesné hmotnosti
• Přidružená autoimunitní choroba
• Mužské pohlaví [54]

Refrakterní celiakie - RC

• 1. Genetické vyšetření antigenů HLA-DQ2 a –DQ8
• Při negativním nálezu je celiakie nepravděpodobná
• 2. Biopsie a analýza intraepiteliálních lymfocytů (IEL) distálního duodena
• IEL - dvě buněčné populace lišící se svou imunologickou výbavou
• Imunohistochemické vyšetření znaků CD3 a CD8 na fixovaných / zmrazených řezech. [54]
• Dle lokalizace znaků CD3 a CD8 v IEL rozlišujeme RC1 a RC2 [54]

• 3. Podezření na RC1, RC2 a EATL je možné vyslovit také po stanovení iNKT-lymfocytů v periferní krvi průtokovou cytometrií.
• Jejich počet je za těchto stavů významně nižší ve srovnání s celiaky odpovídajícími na bezlepkovou dietu.
• Rizikový faktor pro vývoj RC2 a EATL představuje rovněž bodová mutace MYO9 B genu na chromosomu 19.
• Výskyt této alely je u obou stavů významně vyšší než u nekomplikované celiakie. [54]

RC1 (CD3 a CD8 znaky jsou uloženy v buněčné membráně)

• Fenotyp IEL při RC1 je také u zdravých osob a celiaků
• Pravděpodobnost významných komplikací (kolagenní sprue, ulcerozní jejunoileitida, T- lymfom) nízká, odpovídající na bezlepkovou dietu [54]
• Terapie RC1
• Glukokortikoidy (prednisolon, budesonid)
• S imunosupresivy (azathioprin, cyklosporin, methotrexat)
• S enterální / parenterální nutriční podporou
• Při neúspěchu popsány případy dlouhodobé remise po anti-TN F-MA B (infliximab)[54]

RC2

• Znak CD3 lokalizován pouze v cytoplazmě IEL, membránová lokalizace chybí
• Znak CD8 není přítomen vůbec
• IEL při RC2 mají zároveň přestavbu genu ?-řetězce receptoru T- lymfocytů
• IEL RC2 aberantní intraepiteliální T-lymfocyty s fenotypem CD3c, CD8(-) představují preneoplastickou populaci T- lymfocytů. [54]
• Stejná monoklonální populace T-lymfocytů se vyskytuje také v
• Nádorem nepostižené sliznici T-lymfomu vzniklého jako komplikace RC2 (EATL, enteritis associated T-lymphoma)
• Intaktní sliznici
• Zánětlivých vředech při ulcerozní jejunoileitidě
• Lymfomech vzniklých později u těchto nemocných [54]
• Průtoková cytometrie predikuje riziko vzniku T-lymfomu spolehlivěji než detekce změn ?-řetězce TCR. [54]
• EATL na podkladě RC2 je vysoce pravděpodobný při výskytu více než 20 % aberantních T-lymfocytů. [54]
• Fenotyp IEL RC2 se považuje za kryptogenní T- lymfom a RC2 za spojovací článek mezi C a T- lymfomem [54]
• Tyto T-lymfocyty
• Spontánně secernují v tkáňové kultuře TNF? a další cytokiny,
• Které jim dávají destruktivní vlastnosti
• Uplatnění při vzniku pozdních komplikací
• Kolagenní sprue
• Ulcerózní jejunoileitida
• Kavitace mesenteriálních uzlin [54]
• Při RC2 jsou terap. postupy od RC1 neúčinné / jen krátkodobou remisi
• Doporučuje se
• Intenzivní chemoterapie
• Zlepšení prognózy se očekává od autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk. [54]

Ulcerativní jejunoileitida

• Vředovitý zánět tenkého střeva s vysokou mortalitou. [13]
• Jednbá se o vzácné onemocnění tenkého střeva, které se projevuje
• Hlubokými vředy v terénu celiakie
• Výsledkem mohou být jizevnaté stenózy se zúžením průsvitu střeva
• Také toto onemocnění může
• Přecházet v maligní IgA lymfom
• Spontánně perforovat a způsobit akutní zánět pobřišnice [19]

Změny břišních lymfatických uzlin

• Akumulace hyalinního a lipoidního materiálu [13]

Maligní tumory

• Neléčená nebo pozdě diagnostikovaná celiakie (věk nad 50 let) je považována za závažnou prekancerózu.
• Uvádí se 8–10% prevalence výskytu malignit
• To je ve srovnání se zdravou populací alarmující

• Toto riziko lze významně ovlivnit striktně dodržovanou bezlepkovou dietou.
• Po 5-letém dodržování se riziko neliší od zdravé populace.
• Riziko pravděpodobně souvisí s dysregulací slizniční imunity při dlouhodobé stimulaci lepkem a zvýšené propustnosti střevní sliznice pro karcinogeny.

• Objeví-li se u nemocného s celiakií bolesti břicha a teploty
• Je nutno pátrat po možném komplikujícím onemocnění
• zejména po malignitách

• Nejčastějšími malignitami jsou:
• Lymfomy z T-buněk,
• Střevní lymfomy(EATL)
• Maligní IgA lymfom vzniká v terénu neléčené celiakie s úplnou atrofií střeva, může vzniknout po jejím dlouhém trvání, může být i prvním projevem onemocnění.
• Adenokarcinomy tenkého střeva
• Mimostřevní malignity [19]
• Squamózní karcinomy jícnu a faryngu [13]

• Podezření na lymfom je nutné pojmout vždy při
• Refrakterní sprue
• Vzácněji se lymfom může manifestovat
• Gastrointestinálním krvácením
• Střevní neprůchodností
• Akutní perforací
• Výsledky terapie lymfomů asociovaných s celiakií nejsou uspokojivé
• Medián přežití je krátký [13]

Mimostřevní projevy celiakie:

• Otoky končetin
• V pokročilém stadiu choroby při stoji vlivem hypoproteinemie [2][9]

• Celková slabost, únavový syndrom, apatie k okolí, ochablá svalovina [9] [2]

• Neurologické poruchy
• Tetanie, svalová slabost [9]

• Iritace, rozladěnost, plačtivost, mrzutost dětí, deprese [2] [9]

• Bolestivost kloubů a svalů [2]

• Zaostávání za vrstevníky v pohybu [2]

• Neprospívání v prvních měsících života, ani na ZŠ [1] [9]

• Hypovitaminózy [6]
• Především D, E, K, A vitamínů, ale i dalších

• Slizniční změny
• Záněty sliznice dutiny ústní
• Recidivující aftózní stom atitida
• Glositida
• Záněty spojivek [13]

• Izolované zvýšení AST + ALT [13][2]
• Unexplained abnormal results of liver enzymes
• Prevalence of celiac disease 1.5-9.0%

• Krvácivé projevy
• Při snížení hladin vitamin K dependentních koagulačních faktorů [9]
• Např. krvácení z nosu bez zjevné příčiny [2]

• Anémie při deficitu hematopoetických faktorů [9][2][20]
• železo
• foláty
• pyridoxin
• Vitamin B12
• bílkovin
• Často je diagnostikována jako anemie z nedostatku železa, s negativnám okultním krvácením a poté dlouhodobě neúspěšně léčena podáváním preparátů s železem. [1]
• Ke zlepšení však u pacientů s celiakií dochází až po stanovení správné diagnózy a zahájení léčby. [1]
• Prevalence of celiac disease is high in people with iron-deficiency anemia
• People with iron deficiency and no GI symptoms of celiac disease:
• 2-5% will have positive celiac disease blood tests
• 3-9% will have positive biopsies, according to the AGA
• Iron-deficiency anemia patients who do have GI symptoms
• 10-15% celiac diesease
• AGA recommends that any adult with unexplained iron-deficiency anemia, including menstruating women, be tested for celiac disease.

• Trombocytóza a hyposplenismus
• Přesný mechanizmus není znám
• Možná je i souvislost se zvýšeným rizikem bakteriálních infekcí, např. pneumokokovou. [13]

• Poruchy imunity [1]

• Opoždění psychického vývoje [9]

• Opožděná puberta [2]

• Dysmenorea - porucha menstruačního cyklu
• Opoždění menarche, cyklu
• Nepravidelnosti

• Poruchy fertility, neplodnost či potence [13]
• In women with unexplained infertility, the prevalence of celiac disease
• 2.1-4.1%
• Gluten-free diet improves fertility in women with celiac disease
• Delayed onset of menstruation
• Fewer live births

• Potraty [1] [2] [20]

• Poruchou růstu
• Většinou se zde jedná spíše o mírné snížení rychlost růstu
• Můžeme odhalit pomocí růstových grafů (nomogramů) [1]
• Asi 10% dětí s malým vzrůstem trpí celiakií [24]

• Osteopenie, osteoporóza nebo osteomalacie
• Na podkladě metabolické osteopatie v důsledku komplexní poruchy absorpce vápníku, vitaminu D a aminokyselin. [9][2][8]
• Nadprodukce cytokinů IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa zvyšuje resorpci kosti.
• Resorpce kosti je dále akcelerována hyperparatyreózou související s malabsorpcí kalcia a vitaminu D.
• Důsledkem interakce obou těchto mechanismů je zrychlení úbytku kostní hmoty.
• Podobně jako klasická (symptomatická) celiakie je s rizikem osteoporotických nebo osteomalatických fraktur spojena i okultní forma onemocnění, častá zvláště ve stáří. [8]
• Hlavními projevy smíšeného kostního postižení, kombinace osteoporózy a osteomalácie, jsou bolesti skeletu. [13]
• Větší lomivost kostí ev. již u školních dětí
• People with Premature Osteoporosis and Osteopenia = indikace k testu na celiakii
• Elderly patients with osteoporosis that doesn't seem to respond to medication should = tested for celiac disease.

• Poškození zubní skloviny [9]
• Zvýšená kazivost zubů [2]

• Suchá kůže a nadměrně lámání nehtů

• Alopecie (plešatost) [13]

• Vyšším riziko vzniku některých typů střevních nádorů

Asociované choroby s genetickou dispozicí k celiakii

• Vrozené predispozice a imunopatologické procesy během celiakie, obzvláště neléčené celiakie, mohou vést k vyšší pravděpodobnosti vzniku (častějšímu výskytu) některých dalších onemocnění
• Autoimunní nemoci asociované s celiakií zřejmě souvisí s genetickou predispozicí celiakie, neboť některé asociované choroby sdílejí obdobné HLA antigeny
• Příčinou může být i průnik dalších látek s antigenním potenciálem při narušení mechanizmu přirozené střevní slizniční bariéry !!!

Obecně platí, že:

• Celiakie častěji asociuje s chorobami, u nichž se předpokládá dysregulace imunitního systému (např. s endokrinopatiemi).
• Výskyt celiakie u autoimunit je 10–30x vyšší než u ostatní populace.
• Časná diagnóza a léčba celiakie zlepšuje průběh a kontrolu asociovaného onemocnění. [13]

Dermatitis herpetiformis Duhring – DH - Morbus Duhring – Duhringova dermatitida

• Je kožní vyrážka silně svědivé puchýře připomínající opar. [10] [3]
• V poslední době nejčastější forma projevu glutenové enteropatie.
• Nejde o přidruženou chorobu ani komplikaci celiakie.
• Choroba byla dlouho považována za čistě kožní záležitost, až do 60. let minulého století, kdy bylo prokázáno, že:
• U 2/3 nemocných s dermatitidou vykazuje sliznice tenkého střeva stejné změny jako u celiakie
• Kožní, ale i střevní změny ustupují po bezlepkové dietě
• V současnosti jsou Duhringova dermatitida i celiakální sprue považovány za dvě rovnocenné formy manifestace glutenové enteropatie.
• Celiakie i dermatitida jsou na sobě zcela nezávislé
• Mohou se vyskytovat samostatně i současně
• Mají shodné laboratorní, morfologické i funkční odchylky
• Výskyt dermatitidy se v posledních letech zřetelně zvyšuje
• Většina nově zjištěných pacientů s glutenovou enteropatií se manifestuje pod tímto obrazem
• Posouvá se do stále nižších věkových skupin
• Kožní nález je charakteristický:
• Výsev typických, silně svědivých puchýřků (tzv. Papulovesikální morfy) vzhledu oparu
• Jednotlivě i ve skupinách
• S charakteristickou lokalizací
• Na loktech (nad extenzory končetin)
• Kolenou
• Hýždích
• Trupu
• Ve kštici [13][20]
• Kožní biopsie vykazuje
• Pozitivitu granulárních IgA depozit podél subepidermální bazální membrány
• Kožní změny dobře ustupují
• Po bezlepkové dietě
• Naopak po terapii sulfony – Dapsonem – se mohou objevit závažné vedlejší účinky s methemoglobinemií a hepatotoxicitou [13]
• Většina nemocných s DH
• Nemá žádné obtíže interního rázu
• Fyzikální nález zůstává normální
• Laboratorní nálezy nejsou výrazněji změněny
• Přesto však jsou nalézány:
• Jednoznačné změny sliznice střevní, prokazatelné u 70-80% pacientů
• Identické se změnami u celiakie
• Pro celiakii specifické protilátky i genetické markery
• Po stanovení diagnozy kožním lékařem je proto nutné provedení biopsie, neboť stupeň postižení sliznice není možno stanovit jiným vyšetřením, funkčním testem ani průkazem protilátek.
• Průběh, komplikace i prognoza jsou shodné s celiakií. [20]
• Normalizace kožních obtíží na bezlepkové dietě může však být daleko pomalejší než normalizace zažívacích obtíží při celiakii.
• Někdy je proto nutné k zabráně tvorby puchýřků nasadit i léky. [2]

Diabetes mellitus 1. typu [2] [1] [7]

• 6–8 % diabetiků I. typu má při screeningu pozitivní EMA a AtTG protilátky a enterobiopsií potvrzenou celiakii.
• Incidence DM I typu je u celiakie až 50x vyšší než u ostatní populace. [13]
• 3-8% in children (dle AGA)
• 2-5% in adults (dle AGA)

Autoimunní thyreoiditida

• Byla zaznamenána u více než 10 % celiaků. [13] [2]
• Overactive or underactive
• Prevalence of celiac disease in patients with autoimmune thyroid disease
• 1.5-6.7%

Revmatoidní artritida. [7]

Sjogrenův syndrom [13]

Systémová onemocnění pojiva [13]

Sarkoidóza [13]

Myastenia gravis [13]

Epilepsie [9] [2]

Srdeční vady [2]

Autoimunní hepatitida [13]

• Prevalence of celiac disease 2.9-6.4%

Primární sklerozující cholangitida [13]

Primární biliární cirhóza [13]

• Prevalence of celiac disease up to 6%

Very short stature in childhood

Addison’s disease

Brain calcifications

IgA nefritida, IgA mesangiální nefropatie

• S depozity IgA-antigliadinových protilátek v ledvinách. [13]
• Ukazuje se, že nemocní s primárními glomerulonefritidami (zejména IgA nefropatií) mají aktivované a zmnožené lymfocyty T v intraepiteliální vrstvě mukózy, což zpusobí zvýšenou permeabilitu střeva.
• Výsledkem tohoto děje pak muže být usnadněný prunik řady antigenů ze střeva do cévního systému a vyvolání imunitní odpovedi organismu včetně následného poškození ledvin. [17]
• Po analýze dat o nemocných ze švédského národního registru se 14 336 pacienty trpících celiakií se zjistilo, že ješte vetší statistická významnost než vazba celiakie a glomerulonefritid byla odhalena u chronických glomerulonefropatií (CGN).
• Nemocní s celiakií mají více než dvakrát vetší pravdepodobnost, že se u nich behem života vyvine CGN (u dospělých jedinců je OR dokonce 3,96; p = 0,005). Tato významnost nebyla ovlivněna zohledněním diabetu či jicných vlivů. Ženy měly 2x vyšší riziko než muži. [17]
• Ledviny nemocných s celiakií jsou vystaveny ve vetší míre vlivum faktoru s nefrotoxickým úcinkem, vcetne zvýšených hladin NO a snížení inhibitoru eNOS. Soucasne je zde zvýšená aktivace autoreaktivních periferních lymfocytu (DiSabatino, 1998). [16]

IgA deficience [20]

• Je přítomna asi u 10% pacientů s celiakií.

Ataxie [13]

Deprese, anxiozita [13]

Downův syndrom

• Pacienti jsou častěji imunokompromitovaní, incidence celiakie může být až 16% [13]
• At least 5 times that of the general population
• Prevalence of celiac disease in patients with Down syndrome ranges from 3-12% (dle AGA)

Polymyozitida [13]

Intersticiální plicní fibróza [13]

Turnerův syndrom [13]

• Prevalence of celiac disease also seems to be higher

Williams syndrome

Schizofrenie

• Some patients with schizophrenia have a drastic reduction in their symptoms when they eliminate gluten from their diet
• In some cases, their symptoms disappear entirely.
• Not all schizophrenia patients experience this beneficial effect.