nemoci-sympt/ONKOLOGIE/nadory-prsu/chemoterapie-ca-prsu-kardiotoxicita

• Cytotoxická antibiotika
• Izolovaná ze Streptomyces peucetius [2]
• Původně vyvinuta jako antibiotika proti gram-negativním bakteriím [2]
• Dnes výhradně jako cytostatika

Zástupci antracyklinů

• Doxorubicyn
• Aunorubicyn
• Epirubicyn
• Aklarubicyn
• Zorubicyn
• Idarubicyn
• Mitoxantron
• Pirarubicyn
• Walrubicyn
• Amrubicyn
• Pixantron

Protinádorový účinek

• Byly navrženy tři základní biochemické mechanismy

Interkalace DNA

• Interkalace
• Vmezeřování se mezi páry bazí DNA
• Inhibice funkce zejména topoizomerázy II
• Inhibice replikace a transkripce DNA a RNA
• Ireverzibilní inhibitory topoisomerázy II („topoisomerase II poisons“)[3]
• Kovalentní vazba na DNA řetězce a molekulu topoisomerázy [3]
• Vznik stabilního komplexu [3]
• Vyvolání zlomův DNA [3]
• Stimulují apoptózu buněk

Membránová vazba

• Peroxidace lipidů aktivními metabolity kyslíku
• Cytolytický účinek i bezprostřední reakcí s buněčnou membránou

Metabolická aktivace redukcí

• Hlavní redukční metabolit - doxorubicinol
• V lidské plazmě po podání doxorubicinu
• údajně se neúčastní intracelulární akumulace a retence doxorubicinu (SPC SÚKL cit. 2014)

Rezistence

Překonávání rezistence

• Bylo zvažováno použití antagonistů vápníku
• verapamil
• Působí inhibičně na pomalý kanál přenosu vápníku a může zvýšit vychytávání doxorubicinu buňkou
• Cytotoxicita doxorubicinu se verpamilem zvyšuje (SPC SÚKL cit. 2014)

Farmakokinetika

• Po i.v. podání k rychlé plazmatické clearanci a významné tkáňové vazbě
• Poločas = 10 min.
• Terminální poločas cca 30h
• částečně metabolizován na:
• Doxorubicinol
• Aglycon (méně)
• Konjugován na glucuronid a sulfát
• Eliminace
• Játry a stolicí 90%
• Ledvinami cca 10 %
• Vazba doxorubicinu na proteiny krevní plazmy 50 – 85%
• Distribuční objem 800-3500 l/m2
• Není absorbován p.o.
• Nepřechází přes hematoencefalickou bariéru (SPC SÚKL cit. 2014)

Indikace

• Leukémie
• Karcinomy prsu
• Především HER2+
• Anthracycline-containing combination chemotherapy reduces cumulative 10-year breast cancer mortality by an absolute 4.6% when compared with non-anthracycline-based regimens [10]
• Aj.

Kontraindikace

• Dřívější nebo akutní srdeční insuficience (SPC SÚKL cit. 2014)
• Již dříve byla podána maximální souhrnná dávka doxorubicinu nebo daunorubicinu. (SPC SÚKL cit. 2014)
• Opakování léčby za přítomnosti tvářového vředu, kterému mohou přecházet varovné pocity pálení na tváři, se nedoporučuje. (SPC SÚKL cit. 2014)

Interakce

Jiné kardiotoxická / protinádorová léčiva (zejména myelotoxické)

• Zvyšuje se kardiotoxicita

Verapamil

• Současné podání může zvýšit:
• Maximální hladiny doxorubicinu
• Terminální poločas
• Distribuční objem (SPC SÚKL cit. 2014)

Cyklofosfamid

• Po ředchozí terapii cyklofosfamidem může pak Doxorubicin vyvolat vzplanutí hemoragické cystitidy (SPC SÚKL cit. 2014)

Hepatotxické preparáty

• Souběžné podávání by mohlo zvyšovat toxicitu doxorubicinu v důsledku snížené hepatální clearance.
• Methotrexát
• Cyklosporin
• Zvyšují se hladiny cyklosporinu i doxorubicinu (SPC SÚKL cit. 2014)

Inhibitory cytochromu P-450

• Mohou zpomalit metabolismus doxorubicinu s možným nárůstem toxických účinků.
• cimetidin
• Ranitidin (SPC SÚKL cit. 2014)

Induktory enzymu cytochromu P-450

• Mohou stimulovat metabolismus doxorubicinu společně s možným poklesem jeho účinku
• Rifampicin
• barbituráty (SPC SÚKL cit. 2014)

Radioterapie

• Doxorubicin zesiluje účinky radioterapie
• Může i po podání delší dobu po přerušení radioterapie vyvolat v příslušné oblasti závažné symptomy (SPC SÚKL cit. 2014)
• Lépe tedy doxorubicin podat před radioterapií.

Docetaxel a doxorubicin

• Zvýšený výskyt neutropenie (SPC SÚKL cit. 2014)

Cyklofosfamid, paklitaxel, rituximab, trastuzumab nebo zosuquidar

• Mohou zvýšit toxicitu (SPC SÚKL cit. 2014)

Nežádoucí účinky

• Nežádoucí účinky jsou velmi časté (nad 10%)
• NÚ, které limitují dávkování léčiva:
• Myelosuprese
• U více než 10 (SPC SÚKL cit. 2014)
• Kardiotoxicita
• U 1 – 10% pacientů (SPC SÚKL cit. 2014)

Myelotoxicita

• Max. 10 - 14 dnů po zahájení léčby
• Pak však díky velké rezervě kostní dřeně u dětí v porovnání s dospělými obvykle následuje rychlé zotavení. (SPC SÚKL cit. 2014)
• Krevní hodnoty se obvykle normalizují do 21 dnů po podání
• Léčba doxorubicinem by neměla být zahajována, ani by se v ní nemělo pokračovat, je-li počet polynukleárních granulocytů nižší než 2000/mm3 (SPC SÚKL cit. 2014)

Hepatotoxicita

• doxorubicin je vylučován zejména játry
• Vylučování může být při snížené jaterní funkci či jaterním selhání opožděno
• bilirubin v séru 12 až 30 mg – podat 50 % běžné dávky (SPC SÚKL cit. 2014)
• bilirubin nad 30 mg – podat 25 % běžné dávky (SPC SÚKL cit. 2014)
• Pod 10% pac. má mírné přechodné zvýšení hladiny jaterních enzymů (SPC SÚKL cit. 2014)
• Souběžná radioterapie jater může vyvolat závažnou hepatotoxicitu, která se někdy může rozvinout na cirhózu. (SPC SÚKL cit. 2014)

Nefrotoxicita

• U zhoršené renální funkce není obecně nutné snižovat dávkování. (SPC SÚKL cit. 2014)
• doxorubicin může způsobit červené zabarvení moči, zejména prvního vzorku po podání, které však není důvodem ke znepokojení (SPC SÚKL cit. 2014)

Neurotoxicita

Gastrointestinální potíže

Nauzea, zvracení a mukozitida (zánět dutiny ústní, konečníku, průjem)

• často závažné a měly by být adekvátně léčeny (SPC SÚKL cit. 2014)
• Nad 10% pacientů
• 5 - 10 dnů po podání
• Poškození GIT může vyústit v tvorbu vředů, krvácení a perforaci
• Zánět sliznice běžně začíná pálením v ústech a v krku
• Může vést až k ulceracím s rizikem sekundární infekce
• Může postihnout pochvu, konečník a jícen (SPC SÚKL cit. 2014)

Zánět spojivek, slzení

• Vzácné (pod 1/1000 pacientů) (SPC SÚKL cit. 2014)

Plicní toxicita

• Velmi vzácné (pod 1/10 000 pac.)

Kožní potíže

• Reverzibilní alopecie u většiny pacientů
• Hyperpigmentace nehtových lůžek
• Kožní řasy
• Onycholýza (lýza nehtů)
• Vyrážky, svědění, kopřivka, angioedém, horečka a anafylaxie ojediněle
• Podání po ozáření = riziko pozdní ("paměťové") reakce kůže na záření (SPC SÚKL cit. 2014)

Extravazace

• Má za následek závažnou a progresivní nekrózu tkání
• Projevuje se bolestí a/nebo pocitem pálení v místě intravenózního podání doxorubicinu
• V případě podezření na extravazaci by injekce měla být okamžitě ukončena a je nutno pokračovat s jinou žílou.
• Na postižené místo je třeba přiložit obklad s ledem
• Byly zaznamenány střídavé úspěchy s okamžitým ochlazením oblasti a pravidelnou lokální aplikací dimethylsulfoxidu.
• Doporučuje se konzultace s plastickým chirurgem a je třeba zvážit rozsáhlou excisi takto zasažené oblasti. (SPC SÚKL cit. 2014)

Kardiotoxicita

• "Každá dávka ANT může vyvolat určité poškození myokardu. Toto poškození zpočátku probíhá skrytěaž do doby, kdy nakumulované poškození myokardu překročí jeho funkční rezervu." [3]
• Kardiotoxicita doxorubicinu se může projevit
• Tachykardií
• Změnami na EKG
• Srdečním selháním
• K němuž může dojít náhle až několik týdnů po léčbě, aniž by předtím byly pozorovány varovné změny na EKG (SPC SÚKL cit. 2014)
• Riziko rozvoje srdečního selhání u onkologických pacientů léčených doxorubicinem přetrvává celoživotně. (SPC SÚKL cit. 2014)
• Srdeční selhání v důsledku podávání doxoribicinu nemusí reagovat na léčbu. (SPC SÚKL cit. 2014)

Akutní - v průběhu a po podání

• 1-11–41 % pacientů léčených antracyklinovými preparáty [1, 2]
• Do několika hodin po podání doxorubicinu byly zaznamenány akutní těžké arytmie (SPC SÚKL cit. 2014)
• Mohou se objevit změny na EKG zahrnující:
• Pokles napětí QRS vlny
• Prodloužení systolického časového intervalu
• Snížení ejekční frakce (SPC SÚKL cit. 2014)

EKG změny

• Nejčastěji
• Arytmie (až u 40–60 % pacientů)
• Síňové i komorové extrasystoly, fibrilaci síní apod. [5]
• Supraventrikulární extrasystoly (SES)
• Komorové extrasystoly (KES)
• Nespecifické změny úseku ST-T
• Prodloužení intervalu PQ, QRS a QTc na EKG [1]
• Srdeční frekvence vzestup / pokles [1]
• Vzácně
• Perikarditida [1, 2]
• Akutní srdeční selhání [1]
• Infarkt myokardu [1]
• Náhlá úmrtí na
• Fibrilace komor u pacientůs prodlouženým intervalem QTc [1]
• Komorové tachykardie typu torsade du pointes [1]
• Nezvladatelný AV blok III. stupně [1]
• Spíše ovlivněno stavem pacienta před začátkem léčby než léčbou antracykliny [1]
• Četnost i závažnost arytmií po podání antracyklinů vykazovala středně silnou až silnou závislost na výskytu arytmií před léčbou [1]
• U 31,6 % pacientů s komorovými extrasystolami typu R na T [1]
• Asociované s prodlouženým intervalem QTc [1]
• U těchto jedinců lze předpokládat největší prospěch z monitorování EKG při podání antracyklinové terapie [1]

ECHO

• Subklinická poškození bývají přítomna u 26–53 % nemocných.
• Změny funkce levé komory srdeční (LK) však mohou být v tomto období přechodné [5]
• Jsou špatnými prediktory pozdních následků [5]
• Snížení ukazatelů systolické funkce:
• Frakcionální zkrácení (FS) [2]
• Ejekční frakce (EF) [2]
• Změny často přechodné a mohou se upravit ad integrum
• Nepříznivý rizikový faktor pro rozvoj kardiotoxicity pozdní [2]

Histologický obraz

• Akutní nekróza myocytů se zánětlivou buněčnou infiltrací myokardu [2]
• Nebývá vidět u pozdní formy poškození srdečního svalu [2]

Biochemicky

• S poklesem funkce levé komory korespondovaly i hodnoty srdečního troponinu T [3]
• Stanovení koncentrací troponinu T a I je vhodným markerem hodnocení chronické ANT kardiotoxicity [3]

Subakutní

• Až do 1 roku po podání antracyklinů

Pozdní

• Rok a déle od podání antrackylinů
• Chronické následky kardiotoxicty
• Pokles ejekční frakce - EF (systolická funkce)
• Řada prací prokázala, že nejprve klesá funkce diastolická, která je až později následována snížením funkce systolické [2]

Histologicky

• Ztráty myofibril kardiomyocytů
• Sarkotubulární dilatace
• Poškozené buňky jsou nahrazovány fibrózní tkání

Pozdní subklinická kardiotoxicita

• Nejčastější formu pozdní kardiotoxicity
• Prevalence 20 - 75% [2]
• Patologické parametry popisující snížený afterload či kontraktilitu [2]
• Množství abnormalit narůstá s délkou sledování pacientů [2]

Pozdní klinická kardiotoxicita

• Méně častou formou
• Za 2-19 let od ukončení protinádorové terapie
• U 5-10% pacientů léčených v minulosti pro malignitu
• Ireverzibilní ztráta myofibril, cytoplazmatická vakuolizace a degenerace kardiomyocytů [3]
• Mohou vyústit v dilatační kardiomyopatii a městnavé srdeční selhání [2, 3]
• Velmi vysoká mortalita [2]
• Závažné arytmie a náhlá srdeční smrt [2]
• I více než 15 let po ukončení protinádorové terapie [2]

Mechanismus vzniku kardiotoxicity

Oxidační stres

• Komplexní poškození kardiomyocytů volnými kyslíkovými radikály [1]
• Tendence ke vzniku komorových tachykardií a komorové fibrilace [1]
• Nižší koncentrace superoxid dismutásy, katalásy aj. antioxidačních enzymů v srdeční a nervové tkáni [2]
• Citlivější k poškození [2]
• Maximální nárůst markerů oxidačního stresu předcházel vzniku systolické dysfunkce levé komory a významným morfologickým změnám [3]

• Hypotéza 1) ANT váže volné ionty železa uvnitř kardiomyocytů za tvorby komplexů ANT-Fe3+
• Kaskádovitá reakce vedoucí k tvorbě extrémně reaktivních hydroxylových radikálů [3]

• Hypotéza 2) molekula ANT umožňuje tvorbu superoxidových radikálů prostřednictvím redoxní cyklizace chinonového/semichinonového kruhu jejich aglykonu
• Vzniklý superoxid dismutuje na peroxid vodíku
• peroxid vodíků vstupuje do Haber-Weissovy reakce katalyzované volnými ionty železa
• Tvorba hydroxylových radikálů
• Poškození téměř všech struktur - lipidy, proteiny, nukleové kyseliny [3]

• Mohou indukovat tvorbu NO v kardiomyocytech v důsledku zvýšené exprese a aktivity inducibilní NO syntázy (iNOS) [3]
• Vzniklý NO může společně se superoxidovým radikálem vést ke tvorbě vysoce reaktivních forem dusíku (převážně peroxynitritu) [3]
• Zaznamenány vysoké koncentrace nitrotyrosinu (markeru nitračního stresu) v myokardu zvířat akutně exponovaných ANT [3]

Role vápníku

• Vzestup intracelulárního kalcia (i v vlivem x mebrány ox. stresem)
• Akumulace v mitochondriích
• Snížená tvorba ATP [2]

• Výrazné poškození mitochondriálních funkcí
• Nebylo provázeno aktivací mitochondriální biogeneze [4]
• Známky útlumu této dráhy [4]
• By mohlo souviset s progresí srdečního poškození v tomto období [4]

• S přetížením buněk vápenatými ionty souvisí i rozvoj ER/SR stresu [3]
• Zvýšené aktivity kaspázy 12 [3]
• DEX ji dokázal významně potlačit [3]

• Vápenaté ionty zvyšují aktivitu řady enzymů
• Např. Ca2+-dependentní proteázy, kalpainu [3]
• Kaplain štěpí řadu cytoskeletárních a myofilamentárních proteinů [3]
• By mohlo vést k progresi rozvoje kardiomyopatie [3]
• Spojován s apoptózou prostřednictvím štěpení pro-kaspázy 12 a pro-apoptické molekuly Bid
• Součástí mitochondriální signální cesty [3]

Přímá toxicita antracyklinů

• Metabolizace antracyklinů na C-13 alkoholy
• Doxorubicinol
• Nalezen v srdeční tkáni [2]
• Toxicita vyšší než u doxorubicinu [2]

• Při zvýšení koncentrace daunorubicinu nad 3 µmol/l pravděpodobně začíná převažovat nekrotická buněčná smrt nad apoptotickou [3]
• Histologicky fokální léze svalu srdce
• Velikost koreluje s podanou celkovou dávkou [2]

Aktivace apoptózy

• Stále více prací poukazuje na možnou úlohu apoptózy při ANT navozeném zániku kardiomyocytů [3]
• V.s. roli v programované buněčné smrti navozené daunorubicinem u H9c2 buněk [3]
• Dávkově závislá zvýšená aktivita kaspáz 3 a 9 [3]
• V.s. účast vnitřní (mitochondriální) apoptotické cesty (kaspáza 9)[3]
• V.s. vnější receptorová cesta (kaspáza 8) [3]
• Aktivace kaspázy 12 supraterapeutickou dávkou doxorubicinu
• V literárních pramenech spojována s přítomností ER/SR stresu [3]
• Aktivity kaspáz 3 a 7 sehrávají „exekutivní“ úlohu v apoptotické kaskádě [3]

• Nebyl nalezen žádný vztah mezi mírou lipoperoxidace a aktivitami kaspáz vnější i vnitřní cesty [3]

Změny nervo-svalového přenosu

• Inhibice acetylcholinesterázy [1]
• Typický pokles srdeční frekvence a prodloužení PQ a QRS, ev. i QTc [1]

• Down regulace beta adrenergních receptorů
• Narušená odpověď na katecholaminy [2]
• Neadekvátní reakce myokardu na adrenergní stimuly a dysfunkce autonomního nervového systému [2]

Prozánětlivé molekuly

• Poškozují metabolismus kyseliny arachidonové
• Možný podíl prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů na toxicitě [2]

• Zvýšení tvorby prozánětlivých cytokinů TNF-alfa a IL-2 [2]
• Kardiotoxický účinek známý [2]

• Stimulace tvorby histaminu
• Uvolňují histamin z žírných buněk - může být mediátorem toxického působení [2]
• Volné kyslíkové radikály vedou také ke zvýšenému uvolňování histaminu [2]
• Přes H2 receptory usnadňuje vstup kalciových iontů do buňky [2]
• Přes H1 receptory může vést ke vzniku arytmií [2]
• Má smysl podávat spolu s antracykliny i antihistaminika ?
• Měla by smysl antihistaminová dieta ?
• Vyhnout se dalším lékům, které také fungují jako tzv. histaminoliberátory a všem, které blokují enzym diaminoxidázu ?

Rizikové faktory vzniku kardiotoxicity

Terapeutické

• Metotrexát
• Bleomycin
• Cyklofosfamid [2] (SPC SUKL 2014)
• Mitomycin C (SPC SUKL 2014)
• Dakarbazin (SPC SUKL 2014)
• Vinkristin (vřeténkový jed)
• Daktinomycin
• Cisplatina aj. [2]
• Taxany - paclitaxel
• Trasmuzumab [9]
• Trasmuzumab etamsin
• etoposide ::9:
• Melphalan [9]
• Mitoxantrone [9]
• Idarubicin [9]
• Léčba souběžná či v minulosti jinými antracykliny a/nebo antracenediony (SPC SÚKL cit. 2014)
• Současná radioterapie na oblast mediastina (např. při Ca prsu) [2, 8, 9]
• Byli dříve léčeni radioterapií v mediastinální či perikardiální oblasti (SPC SÚKL cit. 2014)

Neovlivnitelné

• Věk pod 4 roky [2] do 15 let (SÚKL SPC 2014)
• Věk nad 65 let [2] nad 70 let (SÚKL SPC 2014)
• Age was clearly a risk factor, with a hazard ratio (HR) of 2.25 in patients older than 65 years compared with those aged 65 years or younger [10]
• Ženské pohlaví [2]
• Ethnicity

Genetické dispozice

• Variace v genu pro enzym nikotinamid-dinukleotid-fosfát-hydrogenázu
• NAD (P)H;rs1883112 [6]
• Karbonyl reduktáza - CBR
• Konverzi daunorubicinu na daunorubicinol
• Mutace v genu - 5x vyšší riziko vzniku kardiomypatie již při 250mg/m2 u dětí
• Var. v genech CBR1 závažnější než v genech CBR3
• Vysoké riziko kardiomyopatie již při 100-150 mg/m2 u homozygotů CBR3:GG [6]
• MDR1
• Snížená exprese = menší eflux doxorubicinu = vyšší riziko [6]
• Aldoreduktázy
• Metabolismus doxorubicinu a epirubicinu [6]
• Známo přes 220 genů zapojených do transformace antracyklinů
• Ex. testy na predikci antracyklinové kardiomyopatie u dětí se 75% přesností [6]

Ovlivnitelné zcela / alespoň částečně

• Malnutrice [5]
• Poruchy vnitřního prostředí [5]
• Infekce [5]
• Anemie [5]
• Coronary artery disease [9]
• Hypertension [9]
• Peripheral vascular disease [9]
• Emphysema [9]
• Diabetes [9]
• Nikotinismus - kouření cigaret

Paclitaxel

Kardiotoxicita

• Vznik srdečních arytmií
• Především bradyarytmie
• Vzácně síňo-komorové blokády vyššího stupně
• Popřípadě úplná blokáda 3. stupně
• Až ve 30 % případů, převážně asymptomatické
• Velmi vzácně (v 0,1 %)
• Komorové arytmie
• Ischemie myokardu
• Vznik srdečního infarktu

Kombinace s antracykliny

Doxorubicin + paclitaxel

• Vyšší výskyt kardiotoxicity doxorubicinu [5]
• Srdeční selhání při podání nižších KD antracyklinu [5]
• Nedoporučuje se překračovat KD doxorubicinu nad 360 mg/m2 [5]

Epirubicin + paclitaxel

• Pravděpodobně méně toxická [5]
• Doporučuje se nepřekročit KD epirubicinu 990 mg/m2 [5]

Docetaxel

• Výskyt bradyarytmií
• Ischemie myokardu

Doxorubicin + docetaxel

• Po podání KD doxorubicinu ? 400 mg/m2 [5]
• Srdeční selhání u 10,5 % pacientek [5]
• Pokles ejekční frakce levé komory (EFLK) o 25 % [5]

Trasmusumab

• Srdeční selhání u 4 % léčených jen trastuzumabem [5]
• Kumulativní tříletý výskyt srdečního selhání a úmrtí po léčbě trastuzumabem byl spojen s rizikem 4,1 % oproti 0,8 % v kontrolních skupinách. [5]
• For HER2-positive breast cancer, adding trastuzumab to adjuvant chemotherapy regimens significantly decreases risk of disease recurrence and death. However, risk of heart failure in some settings may be fivefold or greater when trastuzumab is given in conjunction with conventional anthracyclines [10]

Mechanismus vzniku kardiotoxicity

• Souvisí s receptorem HER2 (Erb-2)
• Fce HER2 v myocytech je ochranná proti vzniku kardiomyopatie
• Adaptaci myocytů vůči stresorům
• Exprese receptorů HER2 je vysoká především ve fetálním myokardu
• Trastuzumab ovliňuje uvolnění mediátoru neuregulinu-1
• Blokuje vazbu na ErbB-4-2
• Uvolňuje cestu apoptóze
• Vítaná při léčbě nádoru
• Sníží adaptaci myocytů vůči noxe - např. i předchozí podání antracyklinů
• Pro snížení toxicity trastuzumabu nutno eliminovat v první řadě toxicitu antracyklinů
• Trastuzumab je potenciálem pro rozvoj pozdní kardiotoxicity
• Podání trastuzumabu před aplikací antracyklinů může snížit toxický účinek na myokard
• Není jasné, zda to nebude na úkor protinádorového léčebného účinku [5]
• Skupina kardiologů z Mayo Clinic
• Návrh na velmi intenzivní echokardiografické monitorování kardiotoxicity trastuzumabu [5]

Rizika vzniku kardiotoxicity

• Popřípadě důvody k vyloučení trastuzumabu z léčebného protokolu:
• Srdeční selhání
• EFLK < 50 %
• Nebo obojí (kontraindikace podání trastuzumabu) [5]
• Individuální vyhodnocení podání trastuzumabu:
• Pacientka s EFLK < 50 % s vysokým rizikem progrese onemocnění
• Pacientka s ischemickou chorobou srdeční nebo chlopenní vadou
• EFLK před podáním trastuzumabu v rozmezí 50–54 %
• Pokles EFLK > 15 % (absolutní hodnoty) v průběhu léčby trastuzumabem, i když EFLK zůstává nad referenčním limitem pro danou echokardiografickou laboratoř [5]
• Další rizikové faktory, které je nutno individuálně zohlednit:
• Věk > 50 let [5]
• Léčená hypertenze [5]
• Předchozí podání antracyklinů s klidovou EFLK 50–54 % [5]

Trasmusumab + doxorubicin

• Výskyt srdečního selhání u 27 % pacientek [5]
• Cardiotoxicity is exacerbated when DOX is administered with the humanized anti-erbB-2 antibody trastuzumab (Herceptin) and cyclophosphamide (Slamon et al., 2001). [7]

Trasmusumab + paclitaxel

• Srdeční selhání u 8 % léčených [5]
• Vyšší výskyt kardiotoxicity je při sekvenčním podání léků [5]

Trasmusumab + cyklofosfamid

• Kardiotoxicita v sekvenční terapii po adjuvantní léčbě doxorubicinem, cyclophosphamidem a paclitaxelem. [5]
• Kombinace trastuzumabu, antracyklinů a cyclophosphamidu vede ke vzniku srdečního selhání asi u 16 % pacientek [5]

Bevacizumab

• Risk of additive toxic effects [10]
• In combination with chemotherapy has shown increased efficacy first line in metastatic breast cancer, but CHF, thromboembolism and hypertension are among its potential toxic effects [10]

Sledování karidotoxicity

• Výskyt kardiálních komplikací v průběhu léčby obvykle znamená její přerušení. Dále je nutné vyloučit ostatní možné příčiny vedoucí k srdečnímu selhání. [5]

• Among women aged 66–70 years, the HR for CHF among the 11% of the study population who were treated with adjuvant anthracyclines (compared with those treated with other chemotherapy) was 1.26 (95% CI 1.12–1.42). Within 10 years, 38% of anthracycline-treated women had been diagnosed as having CHF. This compared with 33% of those treated with non-anthracycline chemotherapy and 29% among those who had had no adjuvant chemotherapy. The high rate seen even in women not receiving cytotoxics demonstrates the cardiac fragility of this age group. [10]

EKG

Během terapie doxorubicinem

• Před a po terapeutickém cyklu se doporučuje vyšetření EKG
• Změny v EKG jako akutní ale přechodný projev toxicity, které nemusí být nezbytně považovány za důvod pro přerušení léčby:
• Zploštění nebo inverze T-vlny
• Snížení segmentu S-T
• Mohou přetrvávat až 2 týdny po podání
• Může se vyskytnout perikarditida a myokarditida
• Frekvence těchto NÚ: nad 10% pacientů (SPC SÚKL cit. 2014)
• Nástup arytmií (SPC SÚKL cit. 2014)
• Změny EKG závažnějšího významu, kdy se doporučuje ukončení léčby:
• Trvalé snížení amplitudy QRS-vlny o 30 %
• Prodloužení systoly
• A snížení ejekční frakce o 5 % (SPC SÚKL cit. 2014)

Ejekční frakce - ECHO / Scintigrafie srdce

• K predikci kardiomyopatie
• Vyšetření LVEF by mělo být provedeno:
• Před léčbou
• Po každé souhrnné dávce 100 mg/m2
• Při jakýchkoli klinických projevech srdečního selhání (SPC SÚKL cit. 2014)
• Pečlivé zvážení pokračování terapie doxorubicinem při:
• Absolutním snížení EF o > 10 %
• Snížení EF pod 50 % u pacientů s normální LVEF (SPC SÚKL cit. 2014)
• 1. subklinické poškození
• Echokardiograficky x diastolické funkce levé komory srdeční
• Malé % již klinické projevy srdečního selhání
• Především o nemocné s primárním poškozením myokardu jiné etiologie, např.:
• Hypertenze, ischemická choroba srdeční apod. [5]
• 2. snížení kontrakční schopnosti myokardu a k poruše systolické funkce
• Snížení EFLK
• Dobře koreluje s tíží srdečního poškození, prognózou pacienta [5]

Markery srdečního poškození z krve

• N-terminal-pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)
• Cardiac troponin
• Creatinine kinase MB

Terapie vzniklé kardiopatie a srdečního selhání

• 79 % nemocných se srdečním selháním po podání trastuzumabu reaguje příznivě na standardní terapii srdečního selhání. [5]
• Příznivější odpověď byla pozorována u nemocných, kteří nedostali antracykliny [5]
• "Pokud dojde k pozdnímu poškození funkce myokardu s rozvojem srdečního selhání, jedná se obvykle o progredující stav"
• Mnohdy obtížně reagující na standardní farmakoterapii [5]
• V případě příznivého efektu léčby onkologického onemocnění může vyústit v provedení srdeční transplantace" [5]
• Je proto nutné zaměřit se na prevenci kardiotoxicity. [5]

Snížení karidotoxicity

Kumulativní dávka doxorubicinu

• K nevratnému městnavému srdečnímu selhávání však může dojít již při dávce 240 mg/m2 (SPC SÚKL cit. 2014)
• Kumulativní dávky doxorubicinu 200–250 mg/m2 mohou vést k asymptomatickému poklesu EFLK do patologických hodnot! [5]
• Doporučení pro podávání DEX navrhují jeho podání až při překročení kumulativní dávky např. 300 mg/m2 doxorubicinu, i když je velmi pravděpodobné, že k poškození myokardu dochází s každou podanou dávkou cytostatika [3]
• U kumulativní dávky 400 mg/m2 v pokusech byl zaznamenán signifikantní pokles systolické funkce levé komory společně se zvýšením plazmatických koncentrací troponinů a rozvojem pokročilých degenerativních změn myokardu. [3]
• Stěžejní roli lze přisoudit především aktivitě MMP-12 [3]
• "Používají-li se další cytostatika s toxicitou obdobného typu, mělo by se dávkování snížit. Absolvoval-li pacient radioterapii mediastina, trpí-li průvodním srdečním onemocněním nebo je současně léčen jinými kardiotoxickými neantracyklinovými cytostatiky, doporučuje se maximální souhrnná dávka 400 mg/m2" (SPC SÚKL 2014)
• Hranice 5% výskytu kardiotoxicity překročena již při kumulativní dávce doxorubicinu 400-500 mg/m2 [3]
• Celková dávka by měla být menší než 450 mg/m2 [2]
• U pacientek s karcinomem prsu je popsán výskyt kardiálních komplikací zahrnujících i srdeční selhání při KD doxorubicinu 400–500 mg/m2 ve 28 %, při překročení KD nad 500 mg/m2 dosahuje až 54 % [3]
• Incidence klinické kardiotoxicity rapidně narůstá při dávkách nad 550 mg/m2 [2]
• 7% riziko rozvoje kardiotoxicity po překročení kumulativní dávky 550 mg/m2 (von Hoff et al. 1979) [3]
• Neměla by být překročena maximální souhrnná celoživotní dávka 550 mg/m2 (SPC SÚKL 2014)
• CHF has been reported to occur in 20% of those patients given 600 mg/m2 DOX with subsequent 50% mortality after 2 years without cardiac transplantation (Frishman et al., 1996; Jensen et al., 2002) [7]
• Anthracycline-based combination therapies, the frequency of CHF escalates dose-dependently: 5% at 400 mg/m2; 26% at 550 mg/m2; and 48% at 700 mg/m2 (Swain et al., 2003) [7]

• "A cumulative dose of 450 mg/m2 of conventional doxorubicin is now taken as the point beyond which risk of cardiotoxicity limits further therapy [2]; and, at a cumulative dose of 300 mg/m2, it may be prudent to attempt to reduce the potential cardiotoxicity of further exposure. Such limits are set for the overall patient population and it is possible that for elderly patients lower limits would be more appropriate." [10]

Pomalá infuze

• Podání doxorubicinu v kontinuální infuzi po dobu 48 - 96 hodin ve srovnání s jeho bolusovým podáním po dobu 15 minut výrazně snižuje jeho kardiotoxicitu [2]
• Bolus versus continuous anthracycline infusions (OR 4.13 95% confidence interval: 1.75, 9.72) [9]
• Risk significantly greater with anthracycline containing regimens and bolus administration [9]
• METASTUDIE: "Four RCTs compared bolus with a continuous infusion in women with advanced or metastatic breast and breast or ovarian cancer and adults with recurrent or metastatic soft tissue sarcoma. One study included participants previously treated with an anthracycline with unspecified cardiac risk factors in 10/25 (40%) and 15/25 (60%) of women in bolus and continuous groups, respectively."
• Duration of continuous infusion schedules were:
• 6, 48, 72 and 96 hours [9]
• Epirubicin or doxorubicin given as a bolus significantly increased the risk of clinical cardiotoxicity, OR 4.13 (1.75, 9.72; p = 0.001; I2 = 0%), and subclinical cardiotoxicity OR 3.04 (1.66, 5.58; p < 0.0001; I2 = 65.5%), compared with continuous infusion. [9]
• There were no significant differences in response rates, remission or survival among patients in each study according to treatment group. [9]
• "Our data indicate a lower risk with continuous infusions compared with bolus dosing, but in practice this would neither allow dose escalation nor be a practical strategy to minimize cardiotoxicity in 'at risk' groups." [9]

• Toxicity is thought to be a function of both peak concentration and total exposure. This would be additional reason for caution in older patients and for considering the option of prolonged infusion. [10]
• A Cochrane review of five randomised controlled trials predominantly involving adult patients concluded that continuous infusion of 6 h or longer significantly reduced the risk of clinical heart failure (and probably also subclinical cardiac damage) when compared with infusions of 1 h or less [relative risk (RR) 0.27; 95% confidence interval (CI) 0.09–0.81] [10]
• There was no evidence that continuous infusion reduced response rate or survival. Continuous infusion would therefore appear to be clearly less cardiotoxic. [10]
• Prolonging infusion times to limit peak serum concentrations of anthracyclines, using liposomal formulations of anthracyclines [11]

• Results suggested that a more rapid cytoreduction occurred when daunorubicin was delivered by continuous infusion compared with bolus infusion and the study concluded that ‘continuous infusion of daunorubicin had less cardiotoxicity with faster antileukaemic activity than bolus infusion’. [12]

• "U pacientů se zvýšeným rizikem projevů kardiotoxicity by se měla zvážit léčba 24-hodinovou kontinuální infuzí namísto injekčního podávání léčiva. Takto lze omezit projevy kardiotoxicity, aniž by došlo ke snížení terapeutického účinku." (SPC SÚKL 2014)

Týdenní cykly versus 3-týdenní

• "In the early retrospective study of Von Hoff et al. [21], weekly administration was associated with less CHF than a 3-week schedule." [10]
• Při monoterapii se obecně doporučuje dávkování v rozmezí 60 – 75 mg/m2 i.v. 1x za 3 týdny (SPC SÚKL 2014)
• Dávkování lze rozvrhnout po 20 mg/m2 i.v. během 3 po sobě následujících dnů každé tři týdny. (SPC SÚKL 2014)
• Podávání doxorubicinu v týdenním režimu se prokázalo být stejně účinné jako v 3-týdenním režimu při současném snížení kardiotoxocity.
• Doporučená dávka je 20 mg/m2 týdně
• Objektivní odpověď však byla pozorována již u dávek v rozmezí 6 až 12 mg/m2 (SPC SÚKL 2014)

Sekvenční podání antracyklinů a trasmusumabu

• Administering anthracyclines and trastuzumab sequentially rather than concurrently [11]

Liposomální doxorubicin - Doxil

• Encapsulation of anthracyclines in liposome modifies the pharmacokinetics of the drug leading to selective uptake by and reduced clearance from tumour as opposed to healthy tissues [10]
• Není ovšem jasné, zda toto opatření sníží incidenci pozdní kardiotoxicity!
• Liposomal versus non-liposomal doxorubicin (OR 0.18 95% confidence interval: 0.08, 0.38) [9]
• Significantly lower risk with liposomal doxorubicin versus doxorubicin but not epirubicin [9]
• Liposomal doxorubicin compared with conventional doxorubicin decreased the risk of clinical cardiotoxicity OR 0.18 (0.08, 0.38; p < 0.0001; I2 = 0%), subclinical cardiotoxicity RR 0.31 (0.20, 0.48; p < 0.0001; I2 = 48.5%) and any cardiotoxic event (clinical and sub-clinical) RR 0.30 (0.21, 0.43; p < 0.0001; I2 = 32.2%). There was little difference between liposomal doxorubicin and epirubicin for subclinical cardiotoxicity, and any cardiotoxic event RR 1.15 (0.47, 2.84; p = 0.754); no cases of CHF were reported in either group [9]
• "time to treatment failure and time to disease progression were significantly longer with liposomal doxorubicin than with epirubicin at equimolar concentrations, survival was comparable" [9]
• Uncoated liposomal doxorubicin was associated with a lower risk of cardiac events than conventional doxorubicin (significantly reduced risk of the end point of combined clinical and subclinical heart failure: RR 0.38, 95% CI 0.24–0.59), with no difference in response rate and survival. [10]

Pegylated liposomal doxorubicin

• Phase III randomised study conducted in first-line metastatic breast cancer, pegylated liposomal doxorubicin has shown similar efficacy and improved cardiac safety compared with that of conventional doxorubicin (HR = 3.16, 95% CI 1.58–6.31, P < 0.001) [10]

Imunolipozomální antracykliny

Antracyklinová analoga

• 4-demethoxydaunorubicin (idarubicin), 3'-deamino-3'-hydroxydoxorubicin (hydroxyrubicin), 4'-deoxydoxorubicin (esorubicin), and the disaccharide anthracycline MEN 10755 (sabarubicin)
• Reportedly produce less acute cardiotoxicity than DOX, with long-term effects that are not yet well established (Speyer and Wasserheit, 1998; Binaschi et al., 2001) [10]

Šetrnější typy antracyklinů: Epirubicin šetrnější než doxyrubicin

• Použití antracyklinů s nižším kardiotoxickým potenciálem
• Např. epirubicin místo doxorubicinu
• Risk of clinical cardiotoxicity was significantly lower with epirubicin versus doxorubicin (OR 0.39 95% confidence interval: 0.20, 0.78) [9]
• Epirubicin significantly decreased the risk of clinical cardiotoxicity OR 0.39 (0.20, 0.78; p = 0.008; I2 = 0.5%), subclinical cardiotoxicity OR 0.30 (0.16, 0.57; p < 0.0001; I2 = 1.7%) and any cardiotoxic event (clinical and sub-clinical) OR 0.47 (0.31, 0.71; p < 0.0001; I2 = 43.2%) compared with doxorubicin. [9]

Valrubicin (Valstar)

• Of the clinically approved anthracyclines
• N-trifluoracetamide derivative of adriamycin-14-valerate, is devoid of cardiac toxicity (Sweatman and Israel, 1996) [10]

N-Benzyladriamycin-14-valerate (AD 198)

• A Non-Cardiotoxic Anthracycline That Is Cardioprotective through PKC-epsilon Activation [7]
• One of several novel anthracycline protein kinase C (PKC)-activating agents
• Cytotoxic superiority over doxorubicin (Adriamycin; DOX) [7]
• Principal cellular action of AD 198
• PKC activation through binding to the C1b (diacylglycerol binding) regulatory domain [7]
• Activate PKC-E, a key component of protective ischemic preconditioning in cardiomyocytes [7]
• Chronic administration of fractional LD50 doses of DOX and AD 198 to mice results in histological evidence of dose-dependent ventricular damage by DOX but is largely absent from AD 198-treated mice. [7]
• Equal ability of DOX and AD 198 to generate ROS in primary mouse cardiomyocytes
• AD 198-mediated cardioprotection correlates with increased PKC-E activation [7]
• AD 198 exhibits no significant organ-specific toxicities at therapeutic doses and is less myelosuppressive than DOX at comparable doses (Sweatman and Israel, 1996). [10]
• Direct, rapid induction of apoptotic signaling through protein kinase C (PKC) activation in a manner that circumvents multiple mechanisms of cellular drug resistance (Lothstein et al., 1998, 2001, 2006; Barrett et al., 2002; Bilyeu et al., 2004). [10]
• Three-dimensional structure of the 5-carbon alkylester group of AD 198 combined with portions of the chromophore A ring bears a striking similarity to diacylglycerol (DAG), an endogenous ligand for the C1b regulatory domain of PKC (Roaten et al., 2001, 2002)[10]
• AD 198 also competitively inhibits phorbol ester binding to the C1b domain (Roaten et al., 2001, 2002). [10]
• This PKC-E/MAPK-active complex results in the inhibition of mitochondrial-dependent apoptosis (Baines et al., 2002). In addition, PKC-E is reported to associate with no less than 36 structural, signaling, and stress-activated proteins in cardiomyocytes (Ping et al., 2001) that ultimately function to maintain homeostasis. [10]

Kumulativní dávka epirubicinu

• Nepřekročit 800–1 000 mg/m2 [5]
• 850 to 1000 mg/m2 dose of epirubicin used to treat breast cancer results in a 59% incidence of significantly reduced left ventricular function within 3 years of treatment, with 20% developing severe cardiomyopathy after 5 years (Jensen et al., 2002) [10]
• Překročení KD 900 mg/m2 epirubicinu je doprovázeno 15% výskytem srdečního selhání s 38% mortalitou na tuto komplikaci. [5]
• Ozáření levého prsu je závažným kofaktorem těchto komplikací. [5]
• Vzhledem k tomu, že antrackyliny působí blokádu reparace DNA, je ozařování po podání antracyklinů asi silnější zátěž než před podáním chemoterapie ?

• 25% of women who received 6 cycles of cyclophosphamide, epirubicin and 5-fluorouracil developed an asymptomatic decline of 10% or more in LVEF after 5 years [10]

• Among more than 1000 metastatic breast cancer patients treated with epirubicin-based chemotherapy, the overall rate of cardiotoxicity [defined as New York Heart Association (NYHA) class II or higher CHF] was 11%.
• Risk of cardiotoxicity increased
• By 40% for each 100 mg/m2 increase in cumulative dose
• By 30% with each decade of age [11]
• Maximum cumulative dose of epirubicin acceptable from the standpoint of cardiotoxicity (i.e. the dose carrying a 5% risk of developing CHF over a follow-up period of 2.5 years) is probably less than had been assumed. [11]

• For a 40-year-old patient with no predisposition to heart disease and no risk factors related to treatment history (including no prior adjuvant anthracyclines)
• Cumulative dose of epirubicin acceptable from the point of view of cardiotoxicity was 890 mg/m2, i.e., close to the 900 mg/m2, which is often cited. [11]
• Healthy pacient aged 70 years
• Acceptable cumulative dose is only 732 mg/m2 [11]
• 40-year-old patient with no treatment-related risk factors but a predisposition to heart disease [11]
• Acceptable maximum dose is 806 mg/m2 [11]
• 70-year-old patient with no treatment-related risk factors but a predisposition to heart disease [11]
• Acceptable cumulative dose is reduced by 200 mg/m2 [11]

Dexrazoxane (DEX, ICRF-187)

• Hydrolyzováno na aktivní metabolit ADR-925 [3]
• Strukturou podobý chelatačnímu činidlu EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová) [3]
• Dokáže odnímat ionty železa z komplexu s ANT a/nebo vázat volné, redoxně aktivní ionty železa [3]
• Jediná v praxi využívaná kardioprotektivní látka [2]
• "Neinterferuje s distribucí, metabolismem či exkrecí antracyklinů ani nesnižuje jejich protinádorový účinek" [2]
• "Snižuje poškození zejména mitoticky aktivních tkání, jako je kostní dřeň, varlata a gastrontestinální trakt" [2]
• "V experimentálních i klinických studiích u dětí a dospělých byl její krátkodobý kardioprotektivní účinek prokázán" [2]
• Bylo prokázáno i snížení subklinického postižení myokardu v průběhu osmiletého sledování [2]
• Dle guidelines pro klinické užití dexrazoxanu schváleném American Society of Clinical Oncology, Chemotherapy, and Radiotherapy v roce 1999 a revidovaném roku 2002 podání dexrazoxanu indikováno:
• 1) při podání doxorubicinu v dávce nad 300 mg/m2 pro metastazující karcinom prsu nebo jiné malignity [2]
• 2) u pacientů v minulosti úspěšně léčených doxorubicinem pro metastazující karcinom prsu, kdy je nutné jeho opakované podávání [2]
• Dexrazoxan významně chránil kardiomyocyty před progresivní degenerací a jejich následným zánikem neprogramovanou smrtí. [3]
• Podání dexrazoxanu též prokazatelně zabránilo rozvoji remodelace myokardu levé komory navozené daunorubicinem. [3]
• Dexrazoxan dokázal účinně blokovat všechny významné spouštěcí cesty apoptotické kaskády. [3]
• DEX může chelatovat i vápenaté ionty [3]
• Může zabránit poruše homeostázy vápníku [3]

• Kompetitivní katalytický inhibitor topoisomerázy II [3]
• Uzamyká enzym v jeho stabilní a uzavřené konformaci obklopující DNA [3]
• Spojováno s protinádorovým působením DEX [3]
• V.s. podstatou kardioprotektivního účinku DES [3]

• časné podání DEX (60 mg/kg) před každou dávkou DAU versus opožděné podání až od 7. dávky DAU (kumulativní dávka cca 300 mg/m2)
• časná kardioprotektivní intervence dosahovala podstatně lepších výsledků [4]
• Časné podání DEX také předešlo poškození mitochondrií a poruše exprese podjednotek dýchacího řetězce kódovaných mitochondriálním i nukleárním genomem [4]

• Dexrazoxane given either with doxorubicin or epirubicin significantly reduced the risk of clinical cardiotoxicity OR 0.21 (0.13, 0.33; p < 0.0001; I2 = 0%), subclinical cardiotoxicity RR 0.33 (0.20, 0.55; p < 0.0001; I2 = 0%) and any cardiotoxic event (clinical and sub-clinical) RR 0.34 (0.27, 0.45; p < 0.0001; I2 = 44.2%) compared with doxorubicin or epirubicin with no cardioprotective agent. [9]
• Cardiac related deaths were infrequent in either treatment group (Figure 2, 3 and 4). [9]
• Meta-analysis of two studies showed no significant difference between groups, OR 0.39 (95% CI: 0.05, 2.76; p = 0.343). [9]

• Důvodem omezeného užívání léčiva:
• NÚ - především myelosuprese [3]
• Vysoká cena [3]
• 1997 dr. Sweinová výsledky dvou randomizovaných studií v USA u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu v režimu FAC [5]
• Ve větvích s dexrazoxanem
• Srdečních abnormity u 14 % proti 31 % u placeba [5]
• Srdeční selhání 1 % proti 8 % u placeba [5]
• Subanalýza léčebné odpovědi
• 61 % proti 48 % ve prospěch placebové podskupiny [5]
• Pokud dexrazoxan aplikován až po podání kumulativní dávky doxorubicinu 300 mg/m2, nebyl již rozdíl v neprospěch kardioprotektiva patrný [5]
• V žádných jiných studiích nebyl prokázán negativní vliv dexrazoxanu na léčebnou odpověď [5]
• Dle rozhodnutí FDA doporučeno podání DEX léčených pro metastazující karcinom prsu doxorubicinem až po podání kumulativní dávky 300 mg/m2 [5]
• Dexrazoxan v současné době není standardní součástí žádného léčebného protokolu v onkologii ani v hematoonkologii. [5]

Diagnostika všech rizikových faktorů

• Jejich eliminace před léčbou
• Vysadit vše, co dále zesiluje v průběhu chemoterapie kardiotoxicitu léků

Časté monitorování - ECHO

• Při definovaném poklesu EFLK pro dané pracoviště v průběhu léčby včasné přerušení terapie
• Kendal [11] recently assessed the complex interaction between age, comorbidity and cancer site on the chances of death among >780?000 people registered on the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database after a cancer diagnosis in the period 1984–1993. [10]
• The median age at diagnosis was 67 years. [10]
• Among those with breast cancer who attained an age of 75 years or older during follow-up, the cumulative probability of dying from a comorbid condition far outweighed risk of death from their tumour. [10]
• Pokud přežily 8 let od terapie, bylo riziko úmrtí na následky chemoterapie a jiné nemoci mnohem vyšší než riziko úmrtí na nádor....
• Elderly cancer patients are more likely than their younger counterparts to have comorbidities that may reduce the tolerability of anticancer treatments and risk factors that may increase the likelihood of adverse events. [10]
• Thus, data from the SEER-Medicare database show that patients with NHL aged 65 years and older have a high prevalence of diabetes (32%), hypercholesterolaemia (54%) and hypertension (73%) [10]
• EUROCARE study compared survival in cohorts of cancer patients who were middle aged (55–69 years) or elderly (70–84 years) when diagnosed during the period 1988–2002 [10]
• Quaglia A,Tavilla A, Schack L, et al.; for the EUROCARE Working Group. The cancer survival gap between elderly and middle-aged patients in Europe is widening. Eur J Cancer 2009;45:1006-1016.

Včasná léčba srdečního selhání

Beta-blokátory

• Trastuzumab, when given alone or in combination with anthracyclines, substantially increased the risk of symptomatic HF compared with anthracyclines alone (hazard ratio, 9.5; 95% confidence interval, 3.9–23.1). [11]
• Incidental ß-blocker use significantly reduced the incidence of symptomatic HF (hazard ratio, 0.2; 95% confidence interval, 0.1–0.7) but did not affect noncardiac mortality in patients with breast cancer treated with trastuzumab, anthracyclines, or both. [11]
• 3 studies have evaluated the use of ß-blockers to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity. [11]
• In animals exposed to anthracyclines, ß1 activation seems to be cardiotoxic, whereas ß2 activation is cardioprotective. [11]
• The cardioprotective effect of ß2 receptor activation seems to be mediated, in part, via activation of prosurvival kinases and a decrease in the intracellular concentration of calcium, thus attenuating the mitochondrial dysfunction seen with anthracyclines. [11]
• Analysis of cancer registry data suggests that ß2, but not ß1 blockade, limits breast cancer–specific mortality. [11]
• Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardiology-Oncology Research Trial (MANTICORE 101—Breast) is evaluating the effect of concomitant bisoprolol, perindopril, or placebo on magnetic resonance imaging indices of LV remodeling patients with HER2+ early stage breast cancer. [11]
• National Cancer Institute isalso evaluating the effect of concomitant carvedilol, lisinopril, or placebo on LV ejection fraction at 52 weeks in 468 women with HER2+ breast cancer (NCT01009918) [11]
• Additional trials evaluating the effect of concomitant metoprolol in patients receiving anthracyclines or trastuzumab for breast cancer are also currently underway (NCT01434134, NCT00806390). [11]

Carvediol

• Nonselective ß and ?1 adrenergic antagonist with antioxidant properties
• Reduce anthracycline-induced cardiotoxicity [11]
• Protects cells against doxorubicin toxicity by reducing oxidative stress and apoptosis [11]
• Comparing carvedilol to atenolol, a ß1 selective antagonist without antioxidant properties, showed that carvedilol, but not atenolol, prevented mitochondrial damage and reduced the histopathologic changes associated with doxorubicin cardiotoxicity [11]
• In some tumor cells, carvedilol increases the cytotoxicity of doxorubicin by reversing tumor multidrug resistance via inhibition of the efflux protein, p-glycoprotein. [11]

Nebivolol - betablokátor III. generace

• Interacts with the L-arginine/nitric oxide pathway
• Co-treatment with nebivolol to ANTs has shown a significant reduction in release of GSSG and GSH
• Total integrated creatine kinase and troponin T activities were improved by kombinací betablokátorů and ANTs co-treatment
• A significant reduction of their release was observed when hearts were treated with nebivolol
• Gluthatione peroxidise, Mn-superoxide dismutase and nitrite/nitrate release were increased after co-treatment with nebivolol [7]
• V pokusu na potkaních srdcích [7]
• Nebivolol in 45 patients with breast cancer and found that:
• LV dimensions and ejection fraction did not change after 6 months in the nebivolol group but were worse in those treated with placebo (P=0.01). [11]
• NT–pro-brain natriuretic peptide levels also remained unchanged at 6 months compared with baseline in the nebivolol group but were significantly increased with placebo (P=0.01). [11]
• NO-dependent vasodilatory properties, has also been shown to reduce oxidative stress, decrease markers of myocardial injury, and improve LV function when coadministered with anthracyclines [11]

Další studované potencionálně kardioprotektivní látky

Deferipron (L1)

• Registrován k terapii talasemie [3]
• Rychle proniká do kardiomyocytůa zde váže volné ionty železa a odstraňuje je z komplexů ANT-Fe3+ [3]
• 1-300 µmol/l nesnižuje protinádorový účinek daunorubicinu (leukemické buňky králíků) [3]
• Při vyšších koncentracích sumace antiproliferativních účinků obou látek [3]
• V kardioprotektivní studii podání deferipronu nezabránilo daunorubicinem navozené mortalitě, srdeční dysfunkci, morfologickým změnám v myokardu, nárůstu srdečního troponinu T a stejnětak peroxidaci lipidův myokardu. [3]
• L1 nechrání před chronickou antracyklinovou kardiotoxicitou [3]

Probucol

• Bez prok. efektu

Vitamín A

Vitamín E

• Klinické zkoušení bylo předčasně ukončeno pro vyšší výskyt kardiomypatie u pacientů užívajících vysoké dávky vit. E [2]

N- acetylcystein

• Obsahuje redukující thiolovou skupinu
• Klinické zkoušení bylo předčasně ukončeno pro vyšší výskyt kardiomypatie u pacientů užívajících vysoké dávky N- acetylcysteinu [2]

Protokol terapie bez antracyklinů

• Týká se nemocných se srdeční dysfunkcí

Bortezomib

• http://www.isvav.cz/projectDetail.do;jsessionid=E141A28B8A6A994825D133514339B1BE?rowId=NT13457;výzkumný projekt 2014

ACEI

• Beta blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in combination with anthracyclines
• May prevent the development of later cardiotoxicity [10]
• Are not preventing myocyte damage but only improving the heart’s compensatory mechanisms [10]
• Little data [10]

Phenethylamines

• No significant differences in cardiotoxic outcomes were detected between treatment groups. [9]

Koenzyme Q10

• No significant differences in cardiotoxic outcomes were detected between treatment groups. [9]

Combination of vitamins E and C and N-acetylcysteine

• no efect in the study [8]

L-carnitine

• No significant differences in cardiotoxic outcomes were detected between treatment groups. [9]

Carvedilol

• No significant differences in cardiotoxic outcomes were detected between treatment groups. [9]

Amifostine

• No significant differences in cardiotoxic outcomes were detected between treatment groups. [9]

Grafická znázornění

Metastudie - kardioprotektivní faktory seřazeny dle významnosti (OR)

• The risk was 4.13 fold higher with bolus administration compared to continuous infusion, and was 61% lower with epirubicin compared to doxorubicin. [9]
• The risk was also 22% lower with liposomal doxorubicin, which allows a more favourable tumour to normal tissue concentration ratio. [9]
• Risk was also 79% lower with the use of the cardioprotective agent dexrazoxane [9]

Literatura:

[1] ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 145, KONTINUÁLNÍ 24HODINOVÁ MONITORACE ELEKTROKARDIOGRAMU PŘI LÉČBĚANTRACYKLINY, Martin JAKL, Jan M. HORÁČEK, Radek PUDIL, Ladislav JEBAVÝ , Univerzita obrany, Fakulta vojenského zdravotnictví, Hradec Králové
[2] Masarykova univerzita v Brně, Lékařská fakulta, I. Interní kardioangiologická klinika, FN u svaté Anny Brno, HODNOCENÍ KARDIOVASKULÁRNÍCH PARAMETRŮ U PACIENTŮ PO PROTINÁDOROVÉ LÉČBĚ, Doktorandská dizertační práce, Školitel: prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc, Brno 2008, Pavla Balcárková
[3] Farmakologická kardioprotekce pomocí chelátorůželeza a antracyklinová kardiotoxicita, Olga Popelová, Autoreferát dizertační práce, Doktorský studijní program Lékařská farmakologie, Hradec Králové, 2009
[4] SOUHRN - KARDIOTOXICITA ANTRACYKLINOVÝCH ANTINEOPLASTICKÝCH LÁTEK A MOŽNOSTI FARMAKOLOGICKÉ KARDIOPROTEKCE
[5] Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu, 22. 3. 2010, Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., Kardiologická ordinace Brno, www.mojemedicina.cz/zhoubne-nadory-prsu/kardiotoxicita-lecby-metastatickeho-karcinomu-prsu/
[6] Kardioonkologie: 2., přepracované a doplněné vydání, Mladosievičová Beata, kolektiv
[7] Prominent cardioprotective effects of third generation beta blocker nebivolol against anthracycline-induced cardiotoxicity using the model of isolated perfused rat heart, Filomena de Nigris, Monica Rienzo, Concetta Schiano, Carmela Fiorito, Amelia Casamassimi, Claudio Napoliemail, Received: September 18, 2007; Received in revised form: December 10, 2007; Accepted: December 14, 2007; Published Online: January 15, 2008 www.ejcancer.com/article/S0959-8049%2807%2900990-2/abstract
[8] onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003917.pub4/abstract;jsessionid=30B9A00D668A7E32FC5C023BAD9568BA.f02t04
[9] Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials, Lesley A Smith1*, Victoria R Cornelius1, Christopher J Plummer2, Gill Levitt3, Mark Verrill4, Peter Canney5 and Alison Jones, BMC Cancer 2010, 10:337 doi:10.1186/1471-2407-10-337 www.biomedcentral.com/1471-2407/10/337
[10] Anthracycline cardiotoxicity in the elderly cancer patient: a SIOG expert position paper, Ann Oncol (2010) doi: 10.1093/annonc/mdq609 First published online: October 18, 2010, annonc.oxfordjournals.org/content/early/2010/10/18/annonc.mdq609.full
[11] Editorial, ß-Adrenergic Blockade for Anthracycline- and Trastuzumab-Induced Cardiotoxicity. Is Prevention Better Than Cure?, Anju Nohria, MD, Cardio-Oncology Program, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA. Correspondence to Anju Nohria, MD, Cardio-Oncology Program, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 75 Francis St, Boston, MA. E-mail anohria@partners.org circheartfailure.ahajournals.org/content/6/3/358.full
[12] www.nature.com/bjc/journal/v96/n2/full/6603562a.html