MUDr. Dana Maňasková


Vyhledávání na medicinman.cz
 

Podpůrné tipy

2'-Hydroxyflavanone

  • Can act as a chemotherapeutic agent in SCLC
  • Restricts the signal transducer and activator of the transcription 3 pathway (STAT3) in some forms of cancer.
  • 2HF prohibits the phosphorylation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2).
  • Inactivation of the p38MAPK and ERK1/2 pathways due to 2HF led to a decline in the expression of
    • Matrix metalloproteinase (MMP-2)
    • Urokinase-type plasminogen activator (u-PA)
  • A culture treated with SB203580 p38 (MAPK inhibitor) and U0126 (ERK 1/2 inhibitor)
    • Showed a decrease in the expression of MMP-2 and uPA along with inhibition of cell invasion.
  • 2HF also weakens the activation of AP-1 and NF-kappa B.
  • Oral administration of 2HF in vivo
    • Restricts the metastasis of A549 cells and Lewis lung carcinoma (LLC).
  • 2HF restricts the motility, invasion, and cell-matrix adhesion of A-549 cells
  • Prolonged activation of ERK is responsible for cancer and its progression
  • 2'-Hydroxyflavanone helps inhibit cell proliferation and various pathways that aid in the progression of cancer
  • Interacts with various pathways including
    • STAT3, MAPK, and Wnt/beta-catenin
      • To cause apoptosis or inhibition of proliferating cancer cells
  • Leads to a decrease in tumor size, inhibition of cancer, and its metastasis
  • 2HF is a bioactive compound that has great potential to be a plant-based drug
    • Readily available from food sources such as citrus fruits such as oranges

2'-Hydroxyflavanone se nachází v mnoha rostlinách, včetně:

  • Citrusové plody, jako jsou pomeranče, citrony, limetky a grapefruity.
  • Bezinky
  • Jahody
  • Maliny
  • Borůvky
  • Rybíz
  • Červené víno
  • Černý čaj
  • Je také přítomen v některých houbách a bylinkách, jako jsou:
    • Reishi
    • Ganoderma lucidum
    • Panax ginseng
    • Ginkgo biloba
  • Nejvyšší koncentrace 2'-hydroxyflavanonu se nacházejí v citrusových plodech, zejména v pomerančích, citronech a limetkách. V těchto plodech se 2'-hydroxyflavanon nachází především v kůře a slupce.
    • Takže biokvalita do mixeru na smoothie všetně slupky :-) a stran interakcí raději až v paze mezi chemoterapií nebo po jejím dokončení

2'-hydroxyflavanonu v některých potravinách: (mg/100 g)

  • Pomeranč 25
  • Citron 35
  • Limetka 40
  • Bezinky 100
  • Jahody 75
  • Maliny 50
  • Borůvky 70
  • Rybíz 60
  • Červené víno 10
  • Černý čaj 15
  • Reishi 100
  • Ganoderma lucidum 50
  • Panax ginseng 50
  • Ginkgo biloba 20

Bromelain

  • Může mít potenciální protinádorové účinky, ale je zapotřebí dalších studií, aby bylo možné definitivně potvrdit bezpečnost a účinnost bromelainu při léčbě SCLC.
  • V současné době neexistuje dostatek důkazů, které by naznačovaly, že bromelain je účinnou léčbou SCLC.

Výzkum na zvířatech a v laboratoři ukázal že

    • Bromelain může zvýšit účinnost karboplatiny proti řadě typů rakoviny, včetně SCLC.

Některé studie naznačují, že bromelain může zvýšit účinnost karboplatiny u pacientů se SCLC

  • Zapotřebí dalších studií, aby bylo možné definitivně potvrdit bezpečnost a účinnost této kombinace.
  • Bromelain může zvýšit účinnost karboplatiny proti SCLC

Některé studie naznačují, že bromelain může zvýšit účinnost etopoidu u pacientů se SCLC

  • Zapotřebí dalších studií
Bard Gemini google

Entinostat

  • Entinostat enhances the efficacy of chemotherapy in small cell lung cancer
    • Through S-phase arrest and decreased base excision repair.
Anna Solta, Kristiina Boettiger, Ildikó Kovács, Christian Lang, Zsolt Megyesfalvi, Franziska Ferk, Miroslav Mišík, Konrad Hoetzenecker, Clemens Aigner, Christian R. Kowol, Siegfried Knasmueller, Michael Grusch, Beáta Szeitz, Melinda Rezeli, Balazs Dome, Karin Schelch. Clinical Cancer Research, 2023; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1795



Hydroxytyrosol and oleuropein

  • Main components of the polyphenolic fraction of Olea europaea
  • Hydroxytyrosol and oleuropein may be beneficial for SCLC.

One study in vitro

  • Found that hydroxytyrosol inhibited the growth of SCLC cells in vitro

Another study in mice

  • Oleuropein reduced the spread of SCLC cells
  • Obsaženy např. v BalanceOilu (spolus rybím tukem)
  • Může pomoc Dr. Pahrm. Pfleger

Albendazol

  • Antihelmintikum, které se používá k léčbě infekcí způsobených škrkavkami, tasemnicemi a dalšími parazity. V jedné studii, která byla publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research, bylo prokázáno, že albendazol může inhibovat růst nádorů SCLC.

"Albendazol v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým SCLC"

  • Klinická studie fáze 1/2,
  • Zkoumá bezpečnost a účinnost albendazolu v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým SCLC.
  • Studie je v současné době v průběhu.
  • Dávka 1: 15 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů,
    • Následovaná dávkou 15 mg/kg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů.
  • Dávka 2: 30 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů,
    • Následovaná dávkou 30 mg/kg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů.
  • Dávka 1 je založena na studii, která byla publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research.
    • Studie prokázala, že dávka 15 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů může inhibovat růst nádorů SCLC.
  • Dávka 2 je založena na předpokladu, že vyšší dávka může být účinnější.
  • Výsledky studie by mohly ukázat, že albendazol je účinnou léčbou SCLC, a to buď samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií.

V ČR

  • Albendazol je dostupný v lékárnách pod obchodními názvy Zentel, Albenza a Vermox.
    • Používá se k léčbě infekcí způsobených škrkavkami, tasemnicemi a dalšími parazity.

Alpha lipoic acid

  • Had anticancer effect only if it was taken by
  • Intravenous (40–400 mg/kg)
  • Intraperitoneal (4 g/kg) injections
  • Where it can reach the blood at high concentration compared to the oral route

Several in vitro studies

  • AA in the prevention and/or treating different types of cancer cell lines

In vivo trials

Poznámky

  • Běžná dávka na potravni doplnky je 600 mg 3x denně - 1,8 g p.o s tím, že má dobrou vstřebatelnost do krve
    • A opravdu je potom typicky cítit v moči, nikoliv ve stolici

A low concentration of AA

  • Was observed to act as an antioxidant.
  • Low concentrations of AA reduced ROS and removed oxidative stress.
  • Helped in maintaining the intracellular redox balance and minimised the free radicals that caused cell damage.
  • Modulating Ki67 expression, decreasing inflammation through decreasing C-reactive protein and pro-inflammatory cytokines.
  • Therefore, AA plays a potential role in decreasing tumour growth in
    • Pancreas, breast, kidney, lung and liver cancers
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7278686/

Higher AA concentration

  • More toxic towards cancer cells
  • Increased uptake of its oxidised form, dehydroascorbate, via the glucose transporters (GLUT1 and GLUT3)
  • Due to transferrin receptor overexpression in cancer tissue
    • A high number of cytoplasmic iron ions from ferritin
      • Which become available for dehydroascorbate, result in production of a significant amount of H2O2 that preferentially targets cancer cells.
  • This is in addition to the depletion of reduced glutathione by the oxidation–reduction mechanism, leading to cellular damage, cell death and apoptosis
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7278686/

A study comparing liposomal Palmitoic Aascorbic acid x free injectable AA in a breast cancer model

  • Liposomal PA at a much lower dose (liposomes equivalent to 20 mg/kg of PA injected intravenously every other day)
    • Was more effective than free AA (1 g/kg daily by intraperitoneal injection) in reducing the tumour growth rate of the 4T1 breast cancer model
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7278686/

Alpha lipoic acid

  • Synergistic Tumoricidal Effects of Alpha-Lipoic Acid and Radiotherapy on Human Breast Cancer Cells via HMGB
  • ALA significantly promoted apoptotic cell death when combined with RT
    • Expression of apoptosis-related factors, mitochondrial damages as well as cell morphological changes and reduction of cell numbers.
  • ALA significantly enhanced radiation-induced cellular senescence,
    • Shown by increased HMGB1 expression in the cytosol fraction compared to the control
    • Increased p53 expression compared to the control
    • Activation of p38 as well as nuclear factor kappaB, and G2/M cell cycle arrest.
  • www.e-crt.org/journal/view.php?number=3190
  • Lipoic acid a multi-level molecular inhibitor of tumorigenesis
  • Crucial anti-proliferative role by targeting EGFR signaling pathways
  • LA targets some protein tyrosine phosphatases which are implicated in tumorigenesis
  • Strengthen the AMPK activation and then reinforces the inhibition of the Akt pathway thereby reducing cancer cell proliferation
  • LA induces apoptosis of different types of cancer cells in a dose-dependent manner
  • Mediated Apoptosis-Inducing Factor (AIF) leading to necrosis and autophagy-associated cell death
  • Lipoic acid reduces stemness properties
  • Lipoic acid enhances the cytotoxicity of chemotherapy and prevents their side effects

LA sensitized the cells to cisplatin, etoposide and paclitaxel-induced apoptosis.


Aneustat

  • Effects of Aneustat treatment on the growth of
    • SCLC (small cell lung cancer) xenografts.
    • SCLC xenograft histopathology.
    • SCLC cell proliferation
  • Botanical extract-based compositions can effectively inhibit tumor growth
  • Be substantially nontoxic when administered to an individual
  • The composition comprises extracts of
    • Ganoderma lucidum
    • Scutellaria barbata
    • Salvia miltiorrhiza
    • optionally, Hippophae rhamnoides (sea buckthorn)
  • Therapeutically effective amount of the composition to an individual bearing a tumor
    • Or individual who is at high risk for developing tumor;
    • Or in an individual who is in remission, but at risk for recurrence
  • Composition lacks the toxicity generally associated with systemic chemotherapy;
    • Including hematologic, vascular, neural, gastrointestinal, renal, pulmonary, otologic, and immunosuppression
  • Seeds, leaves, stems, flowers, roots, berries, bark, or any other plant parts that are useful for the purposes described.
  • For certain uses, it is preferred that the underground portion of the plant, such as the root and rhizoma, be utilized.

“Synergism” may be measured by combination index (CI)

  • Synergism and antagonism in chemotherapy. Academic Press, San Diego, Calif. (1991); Chou, T.-C., and P. Talalay.
  • Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs on enzyme inhibitors.
    • CI value of 0.90 or less is considered synergistic
    • Values of 0.85 being moderately synergistic
    • Values below 0.70 being significantly synergistic
    • CI values of 0.90 to 1.10 are considered to be nearly additive
    • Higher values are antagonistic.

Dávky Ganoderma dried fruit body

  • Dose of 0.5 to 1 g per day for health maintenance
  • 2 to 5 g per day if there is chronic fatigue, stress, auto immune, or other chronic health problems
  • 5 to 10 g per day for serious illness
  • Chang, R (1993) Limitations and Potential applications of Ganoderma and related fungal polyglycans in clinical ontology; First International Conference on Mushroom Biology and Mushroom products: 96.

Scutellaria barbata (Skullcap)

Salvia miltiorrhiza (Dan Shen)

Hippophae rhamnoides (sea buckthorn)

Camellia sinensis (Green tea)

ˇ

Useful amounts include,

  • 10 milligrams-100 grams,
  • Preferably, e.g., 100 milligrams-10 grams,
  • 250 milligrams-2.5 grams, 1 gm, 2 gm, 3 gm, 500 milligrams-1.25 grams. etc.,
  • Per dosage of different forms of the compositions such as
    • The botanical powder, botanical extract paste or powder, tea and beverages prepared to contain the effective ingredients of the compositions, and injections, depending upon the need of the recipients and the method of preparation.

Cytostatic Compositions ANEUSTAT™

  • Equal amounts of extracts of
    • Ganoderma lucidum, Scutellaria barbata, and Salvia miltiorrhiza
    • Optionally, Hippophae rhamnoides (sea buckthorn)
  • Exhibit cytostatic effects for use in inhibiting further growth of pre-existing cancer cells
    • Boosting the immune system
    • Reducing oxidative damage to cells and tissues
    • Reducing inflammation
    • Arresting proliferation of cells in certain stages of the cell cycle
    • Anti-oxidant activity
    • Anti-mutagenic effects
  • Synergistically inhibit proliferation of cancer cells (including cervical and lung cancer cells).
  • Combination containing arsenic compounds, colchicin, colchicine, colchiceine, colchisal, colchium salts, vinblastine, paclitaxel and related compounds that interfere with the cytoskeletons are most preferred.
  • Compositions also demonstrate the ability to enhanced cell cycling
    • Could make the composition of ANEUSTAT™ a powerful adjuvant to chemotherapy (in an ANEUTOX™ formulation) or radiation therapy by increasing effectiveness and reducing dosage of chemotherapeutic agents.
  • Mostly cytostatic effect with very weak cytotoxic effects in the Aneustat composition.
  • ANEUSTAT™-treated cells indicates minimal retention of dead cancer cells which enhance recovery following cancer therapy.
  • ANEUSTAT™ shows
    • Cox-2 inhibition (in preference over COX-1 by over 4.5×)
    • Induces lymphocytes to release tumor necrosis factor alpha facilitating apoptosis
    • Inhibiting growth of existing cancer cells
    • Reduces drug resistance - adjuvant to chemotherapy, radiation and surgery

Optionally acn be added

  • Panax quinquefolium (Western ginseng),
  • Camellia sinensis (green tea),
  • Hippophae rhamnoides (sea buckthorn)

ANEUSTAT™ showed highly significant and strong synergy

  • Gemcitabine (GEMZAR®)
  • Significant synergy with methotrexate

Antagonism

  • Carboplatin,
  • Epothilone B
  • Docetaxel (TAXOTERE®)

Maximum Tolerable Dose of ANEUSTAT™

  • ANEUSTAT™ Ganoderma lucidum, Salvia miltiorrhiza, and Scutellaria barbata) representing 10× IC50 was administered orally to SCID/nod mice.
  • A solution of the extracted material (43.65 mg/ml.) was administered orally (1 ml/day/animal) to SCID/nod mice (25 gm; n=5) once a day
  • For up to 14 days.
  • Data show that a daily dosage of 43.65 mg/ml/25 gm mouse of the extract is not toxic

Survival Effect of Aneustat on Mice Carrying Human Lung Cancer Cell Line A549 Xenografts

  • Administered orally (14.4 mg/animal/day) to 6 mice for 21 days
  • A 3 week treatment with Aneustat imparted significant increase in survival of A549 tumor bearing mice over a 3 month period.

Effect of Aneustat on Growth of Human, Drug Resistant, Small Cell Lung Cancer (AB79) Xenografts

  • 3 groups of 6 mice each were treated with 43.65, 14.4 and 4.3 mg/animal/day respectively for 16 days after which the grafts were harvested to determine the effect
  • ANEUSTAT™ treatment inhibited SCLC xenograft growth substantially in all three doses
    • By 50%+ at a dosage of 14.4 mg/mouse/day in a statistically significant manner (p<0.01).
  • The mixed botanical extract inhibited the growth of the lung cancer tissue substantially at all 3 dosages, by about 50%.
  • The inhibitory effect was comaparable to standard chemotherapeutic regimen of CDDP (cis-diamminedichloroplatinum(II); cisplatin)+VP16 (etoposide) and

A Phase I Study of OMN54 (Aneustat™) in Patients with Advanced Malignancies

  • 22 patients were enrolled in 6 dose levels
  • 2 with daily dosing
  • 4 with twicedaily dosing ranging from 1 to 5 grams daily.
  • All were evaluated for toxicity and 20 for response.
  • No treatment-related dose-limiting toxicities (DLTs) were reported
  • Recommended phase II dose (RP2D) was determined to be 2.5 g twice daily.
  • Seven adverse events in 5 patients were reported as possibly drug-related;
    • 6 were GI toxicity
    • 1 was a skin disorder.
    • All were grade 1 except one grade 2 vomiting.
  • No RECIST responses were seen.
  • Six pts were treated with 2 cycles+; one for 8 cycles.
  • Four patients had reductions in TGF –b and EGF
  • Plasma half-lives of 1 -2 hours were noted for all parent drug chemical markers with no accumulation over time.
  • OMN54 was well tolerated, with no DLTs observed.
  • Author(s): Karen A. Gelmon*, Christian Kollmannsberger, Stephen Chia, Anna V. Tinker, Teresa Mitchell, Stephen Lam, Teresa Joshi, David Kwok, John Ostrem, Simon Sutcliffe and Daniel J. Renouf, Volume 7, Issue 2, 2020
  • www.eurekaselect.com/article/107016


Antihypertenziva

  • Antitumorová účinky antihypertenziv - přehledná tabulka
    • Jen je potřeba vybrat ve vztahu k typu nádoru a chemoterapii to nejvhodnější
    • Které ze zde popsaných metabolických drah jsou hodně vyjádřené u malobuněčného karcinomu plic ?
    • Už mám vyčteno, že
      • Inhibice VEGF (novotvorby cév) to není - málo těchto receptorů na tomto nádoru
      • Verapamil neprokázal zlepšení

ACEI or ARB

  • A systematic review suggested that ACEI or ARB may be associated with improved outcomes in patients with cancer, such as
    • Non-small cell lung cancer,
    • Pancreatic cancer,
    • Breast cancer
  • Sub-analysis for specific drug classes was not performed

ARBs and ACEIs

  • Retrospective reports analyzing long-term medication with ARBs and ACEIs in addition to platinum-based first-line chemotherapy
    • Suggest that when used in combination, they prolonged survival in patients with advanced lung cancer may result
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8173186/

Immune checkpoint inhibitors + beta-blockers







Alpha lipoic acid

  • Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by a-lipoic acid
  • A-Lipoic Acid Targeting PDK1/NRF2 Axis Contributes to the Apoptosis Effect of Lung Cancer Cells
  • “the tumor is a kind of metabolic disease,”
    • Most lung cancer relies on glycolysis
  • Because PDK1 suppresses the switch of glycolysis to OXPHOS
    • By phosphorylation of Ser 293 of PDH
  • That LA inhibits NRF2 to release ROS, initiating the apoptosis pathway
  • LA Downregulates NRF2 by Suppressing PDK1 Expression.
  • As LA acts as a cofactor of PDH, the latter switches the glycolysis to OXPHOS.

Artemisia afra and A. annua

  • Used for decades to treat various health-related conditions, including cancer

In vitro cytotoxicity

  • H69V, a chemo-sensitive small cell lung cancer (SCLC) line
  • H69AR, a drug-resistant SCLC line that hyper-expresses the multidrug resistance-associated protein 1 efflux transporter
  • A549, a non-small cell lung cancer line
  • Major phytochemicals in the infusions were identified as organic acids and coumarins
  • Both A. annua and A. afra infusions showed a
    • High degree of selectivity towards the chemo-sensitive H69V cells with IC50 values of 6 and 70 mcg/mL
    • SI value of 10 for A. afra.
  • Cytotoxicity towards both non-cancerous cell lines was also observed.
  • H69AR cells showed considerable resistance to the plant extracts’ cytotoxicity
    • Extracts may potentially be substrates of the MRP1 efflux transporter
  • typeset.io/papers/evaluating-in-vitro-cytotoxic-effects-of-artemisia-afra-and-1vb52r3u

Macrolide antibiotics

Azithromycin (AZM)

  • Potent autophagy inhibitory effects
  • Combination treatment with tyrosine kinase inhibitors or proteasome inhibitors
    • Enhances their anti-cancer activity

DNA-damaging drugs and AZM in non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells

  • Cytotoxic activities of DNA-damaging drugs, such as doxorubicin (DOX), etoposide, and carboplatin
    • Enhanced in the presence of AZM in NSCLC cell lines
  • AZM alone exhibited almost no cytotoxicity
  • Enhanced cell death was dependent on
    • Wild-type-p53 status
    • Autophagosome-forming ability
  • TP53 knockout (KO) and ATG5-KO cells
    • Attenuated AZM-enhanced cytotoxicity
  • AZM treatment blocked autophagy
    • Which resulted in the accumulation of lysosomes/autolysosomes
  • Concomitant treatment with DNA-damaging drugs and AZM is a promising strategy for NSCLC treatment via pronounced LMP induction

DOX treatment

Poznámka

  • Azytromycin je dostupné antibiotikum a lze jej podat off-label. Srazí kmenové buňky nádoru - stemness.
  • Může představovat "další zátěž na srdce" a v kombinaci s dalšími chemo je ke zvážení zda je případná interakce ještě ok.
    • EKG ? Výchozí stav pacienta ?
  • Azithromycin (AZM) enhanced doxorubicin (DOX), etoposide (ETP), and carboplatin (CBDCA)-induced cytotoxicity in lung cancer cell lines.
  • Dose-dependent and time-dependent cell death numbers are shown.
  • In vitro anticancer effect of azithromycin targeting hypoxic lung cancer cells via the inhibition of mitophagy
  • doxorubicin-DOX-etoposide-ETP-and-carboplatin_fig1_351984695">www.researchgate.net/figure/Azithromycin-AZM-enhanced-doxorubicin-DOX-etoposide-ETP-and-carboplatin_fig1_351984695
  • In vitro anticancer effect of azithromycin targeting hypoxic lung cancer cells via the inhibition of mitophagy
  • Solid tumors are predisposed to hypoxia, which induces tumor progression
    • Causes resistance to treatment
  • Hypoxic tumor cells exploit auto- and mitophagy to facilitate metabolism and mitochondrial renewal.
  • Azithromycin (AZM) inhibits autophagy in cancer cells, by inhibiting mitophagy
  • May be considered as a promising anticancer drug that targets the mitochondrial vulnerability of hypoxic lung cancer cells.
  • www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2023.14146?text=fulltext

Proteasome inhibitor + macrolide

  • Resulted in pronounced cytotoxicity in myeloma and breast cancer cells,
  • Along with endoplasmic reticulum (ER) stress loading
  • Simultaneous inhibition of two major protein degradation systems:
    • Autophagy-lysosome system
    • Ubiquitin-proteasomal system

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) + macrolide

  • Imatinib, dasatinib, gefitinib, erlotinib, and sorafenib
    • Induce cytoprotective autophagy
  • Macrolide
    • Blocking autophagy
  • Enhanced cytotoxic effects
  • Macrolide antibiotics exhibit almost no cytotoxicity alone
  • Adjuvant for TKIs in cancer treatment

Cytotoxic activities of DNA-damaging drugs

  • doxorubicin, etoposide, and carboplatin
  • Were enhanced in the presence of AZM in non-small cell lung cancer cell lines
  • DNA-damaging drugs caused
    • Lysosomal damage
    • Upregulated lysosomal biogenesis
  • AZM treatment blocked autophagy
    • To eliminate impaired lysosomes
      • Accumulate lysosomes/autolysosomes
      • Leading to prominent lysosomal membrane permeabilization (LMP) for apoptosis induction.
  • Macrolide antibiotics can potentially be used as autophagy inhibitors in cancer therapy
  • www.nature.com/articles/s41416-023-02210-4

B-blockers

  • Tumor-inhibiting effects
  • A549 and H1299
  • By influencing a potential novel target named aldehyde dehydrogenase (ALDH)

Carvedilol (CAR)

  • Was the most effective blocker in reducing cell survival of A549 and H1299 with IC50 of 18 mcM and 13.7 mcM
  • Significantly, CAR led to a
    • 50% reduction in ALDH expression
    • 80% decrease in ALDH activity in A549 cells
  • Especially when combined with beta-agonists, in comparison to the control
  • CAR’s multifaceted anticancer properties
    • Combining CAR with ß-agonists could be a useful strategy for lung cancer treatment

BCL 2 inhibitory

  • BCL-2 family is well known for its anti-apoptotic roles in cancer.
  • Members of the BCL-2 family are grouped into three functional subsets
    • Anti-apoptotic proteins (MCL-1, BCL-XL, BCL-2, BFL-1/A1, BCL-w, and BCL-b),
    • Pro-apoptotic proteins (BAK and BAX)
    • Pro-apoptotic BH3-only motif proteins (NOXA, PUMA, BIM, BID, BIK, BAD, HRK, and BMF)
  • A previous report suggested that MCL1, BCL-XL, and BCL-2
    • Are differentially expressed in SCLC12
  • Targeting of BCL-2 or BCL-XL
    • Has been investigated as a possible treatment for SCLC
  • High expression of MCL1 with low expression of BCL-XL and BCL-2 is most common in SCLC

Navitoclax

  • Inhibits both BCL-XL and BCL-2
  • Navitoclax did not have good tumor suppressive efficacy due to thrombocytopenia in a phase 2 trial
  • Caused by BCL-XL inhibition

Venetoclax

Dostupné BCL2 inhibitory

  • Suberoylanilinová kyselina (SAA)
    • Je schválena pro léčbu lymfomu Hodgkinova typu u dětí a dospívajících.
  • Crizotinib (Xalkori)
    • Je schválen pro léčbu plicního karcinomu z buněk malých kuželovitých buněk (SCLC).
  • Panobinostat (Farydak)
    • Je schválen pro léčbu multiple myeloma (MM).
  • Tazemetostat (Tazemetostat)
    • Je schválen pro léčbu plicního karcinomu z buněk malých buněk (SCLC).
  • Acalabrutinib (Calquence)
    • Je schválen pro léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL) a lymfomu plášťové žlázy (MCL)
  • Gefitinib (Iressa)
    • Je schválen pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu plic z buněk malých buněk (SCLC).
  • Vandetanib (Caprelsa)
    • Je schválen pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu plic z buněk malých buněk (SCLC).
  • Panobinostat (Farydak)
    • Je schválen pro léčbu multiple myeloma (MM). Inhibuje BCL 2, BCL 6 a MCL-1, což jsou enzymy, které se podílejí na regulaci apoptózy.

Jiné BCL2 inhibitory

  • Quercetin
  • Resveratrol
  • Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
  • Ginkgo biloba
  • 2'-Hydroxyflavanone
  • Kurkumin
  • Boswellia serrata
  • Panax ginseng
  • Tribulus terrestris
  • Aged garlic extract (AGE)
  • Ixabepilone (Xeloda)
  • Decitabine (Dacogen)
  • Bortezomib (Velcade)
  • Acetazolamide (Diamox)

Studované zdroje BCL-2 inibičních vlastností

AcaiAlfalfaAloe veraAstragalusBeetsBlack cohoshBroccoliCabbageCamellia sinensis (green tea)CurcuminEchinaceaEchinacea purpureaGarlicGoji berriesGrapefruitGreen teaGuggulHibiscusHibiscus sabdariffaHopsHorsetailInositolJuniper berryKava kavaLicoriceLicorice rootLycopeneMacaMaqui berryMilk thistleNettleOatsOnionPapayaPassionflowerPomegranatePropolisReishi mushroomsResveratrolRuta graveolensSageSaw palmettoSoybeansStrawberryTurmericVitamin CVitamin EWatercress

Nejvyšší BCL2 inhibitory účinky


Beta-karoten

  • Karotenoid, který se nachází v zelených listech, oranžovém ovoci a zelenině.
  • Studie naznačují, že beta-karoten může inhibovat růst rakovinných buněk a snížit riziko vzniku rakoviny.

Bojungikki-tang

  • Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang in Chinese or Hochu-ekki-to in Japanese
  • Clinically reported to be beneficial for elderly people
    • To restore age-related impairment of the immune function
      • By enhancing the natural killer activity against tumor cells
      • Significant increase in the serum IFN-gamma level

Preclinical studies

  • Demonstrated that it enhances immune activity
    • Including the restoration of anti-tumor T-cell response
    • Induction of the augmentation of natural killer activity, dendritic cell maturation, and mitogenic activity to lymphocytes
  • www.jkom.org/journal/view.php?number=4920

Rhus verniciflua stokes


Caffeic acid phenethyl ester (CAPE)

  • Natural product found in Euonymus alatus and Alibertia macrophylla,
  • Phenethyl alcohol ester of caffeic acid
  • A bioactive component of honeybee hive propolis
  • Antineoplastic, cytoprotective, and immunomodulating activities
  • Mo et al. found that CAPE treatment downregulated the expression of YAP1 and C-MYC
    • Inducing H446 cell apoptosis
  • MiR-3960 upregulated the expression of C-MYC
    • Participated in CAPE-induced SCLC cell apoptosis
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9503430/


Calcium channel blockers (CCBs)

Verapamil, Diltiazem, and Nifedipine

  • Alone or combined with docetaxel (DOC) or vincristine (VCR)
  • Were used to treat A549 lung adenocarcinoma chemoresistant sublines

10 mcM of Verapamil and Diltiazem, but not Nifedipine

  • Differentially induce autophagy in DOC-resistant or VCR-resistant A549 cells
  • CCBs combined with DOC or VCR to treat the sublines
  • 10 µM of Verapamil
    • Induces autophagy more significantly than Diltiazem and Nifedipine in DOC-resistant or VCR-resistant A549 cells

Chloroquine treatment

  • Enhanced autophagosome accumulation and cell death
  • But with reduced c-PARP level
  • Caspase-independent cell death also contributes to Verapamil/chemotherapy-induced anticancer effects.

Verapamil or Diltiazem

  • Individually with chemotherapy, but not Nifedipine, can be considered in lung cancer patients with hypertension.
  • calcium-channel-blockers-peer-reviewed-fulltext-article-CMAR">www.dovepress.com/anticancer-effects-of-antihypertensive-l-type-calcium-channel-blockers-peer-reviewed-fulltext-article-CMAR

  • To overcome the high prevalence of MDR
    • ABC transporter inhibitors to increase the intracellular concentration of chemotherapy
  • CCBs are inhibitors of MDR in
    • Leukemia cells,
  • VER was the first compound to reach clinical trial for its ability to reverse MDR
  • Some clinical trials failed due to high toxicity of VER or absence of improvement in the clinical outcome
    • Others showed that VER improves patient survival
    • Including a randomized study of NSCLC
  • Weakly associated with increased deaths for breast cancer and lung cancer patients
  • Deaths were also increased with CCB use in patients with breast cancer and with TD use in lung cancer patients.
  • Lung cancer patients receiving CCBs had improved survival compared to BBs
    • CCBs promote the sensitivity of multidrug-resistant lung cancer cells to chemotherapy
  • VERapamil induces autophagy
    • Cyclical mTOR-independent pathway regulating autophagy
  • calcium-channel-blockers-peer-reviewed-fulltext-article-CMAR">www.dovepress.com/anticancer-effects-of-antihypertensive-l-type-calcium-channel-blockers-peer-reviewed-fulltext-article-CMAR

Canagliflozin

  • Anticancer activity of SGLT-2 inhibitors
  • Shown that in concentrations of 5–30 mcM canagliflozin
    • But not dapagliflozin
  • Inhibits the proliferation and clonogenic survival of
    • Prostate (PC3, 22RV-1),
    • Lung (A549, H1299),
    • Liver (HepG2)
    • Breast (MCF7) cancer cells
  • Strongly and dose-dependently inhibits the mitochondrial complex-I
    • Without affecting complex-II
    • Confirmed by other researchers
  • Inhibition of the mitochondrial complex-I
    • Essential for the anti-lipogenic and anti-proliferative effects of canagliflozin in treated cancer cells
  • Disturbance of cellular respiration
  • Decrease in cellular ATP concentration
  • Increase in the AMP/ATP ratio
  • Causes a rapid and significant increase in AMPK activity
    • A fourfold increase in AMPK activity was observed within 30 min
    • Resulted in an eightfold increase in the phosphorylation of acetyl-CoA carboxylase (ACC) at Ser79
      • Inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR)
  • ACC is a regulator of fatty acid synthesis
    • Phosphorylation of ACC leads to its inhibition
      • Canagliflozin strongly suppresses fatty acid synthesis
  • ACC phosphorylation in HCC cells
    • Causes inhibition of both de novo lipogenesis and proliferation of these cells
  • Inhibition of the synthesis of fatty acid derived from acetate
    • Inhibition of lipogenesis in the cancer cells studied was not dependent on the reduction of cellular glucose influx
  • Inhibition of mitochondrial complex-I by canagliflozin
    • Is critical to this antiproliferative action
    • Blockade of complex-I was bypassed by overexpression of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) dehydrogenase
      • Subunit 1, complex I (NDI1), canagliflozin did not inhibit the cancer cell proliferation
      • CAVE: neužívat vitamín B3 ani NMR/NMN ani SAM
  • Canagliflozin inhibits mitochondrial complex-I
  • Reduces cellular glucose influx by inhibiting SGLT-2, SGLT-1 and GLUT-1
  • Suppression of SREBP1 and SCD1 in Breast Cancer and HCC Cells
    • Through the Activation of AMPK.
    • Further results in sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1) being suppressed
  • SREBPs are a family of transcription factors
    • Required for the synthesis of cholesterol, fatty acids, triacylglycerols and phospholipids, regulate lipid biosynthesis
  • Activation of AMPK inhibiting SREBP1 leads to the
    • Suppression of stearoyl-coenzyme A (CoA) desaturase 1 (SCD1)
      • Suppression of the production of monounsaturated fatty acids (MUFAs)
      • Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) become predominant
        • Enhances lipid peroxidation and induces ferroptosis
        • Redox potential of the cell is disturbed - leads to oxidation of cellular lipids
  • Recent years, oncologists have become particularly interested in ferroptosis as support for anticancer hormonal or drug therapy
  • SCD1 expression
    • Present in human breast cancer samples
    • Corresponds to poorer prognoses in patients with different types of cancer
  • MUFAs inhibit ferroptosis
    • By competitively interfering with the activity of PUFAs
    • PUFAs are preferential substrates for lipid peroxidation
    • Inhibition of SCD1, induced by SGLT-2 inhibitors
      • Connects AMPK activation and SREBP1 inhibition to ferroptosis
  • SCD1 inhibition
    • Causes diminished production of MUFAs
      • Resulting in a surplus of PUFAs and increased lipid peroxidation
        • Subsequently, causes ferroptosis
  • Canagliflozin also downregulates SCD1 in HCC cells
    • Resulting in the inhibition of fatty acid synthesis and proliferation
  • Downregulation of SCD1
    • Inhibit prostate cancer cell proliferation by suppressing the production of MUFAs
  • Significantly downregulates acetyl-coenzyme A acyl-transferase 1 (ACAT1)
    • Key enzyme regulating fatty acid beta-oxidation and the formation of ketone bodies such as 3-hydroxybutyrate
    • ACAT1 is thought to promote the formation and progression of HCC
    • Inhibition of ACAT1 by canagliflozin is one of its anticancer effect on HCC.
  • Cell Cycle Arrest Canagliflozin
    • Cell Cycle Arrest in HCC Cells through the Activation of AMPK.
    • Cell cycle arrest of Hep3B and HepG2 cells in the G2/M phase
    • Induce G2/M arrest in liver cancer cells
      • Involving regulation at the levels of the transcription factor p53 and protein p21
  • Canagliflozin and Dapagliflozin Inhibit mTOR in Breast and Pancreatic Cancer Cells
    • Through the Activation of AMPK.
  • Canagliflozin and dapagliflozin
    • Strongly inhibit oxidative phosphorylation in breast cancer cells (MCF-7 and ZR-75–1)
    • Reduce ATP production, decrease intracellular ATP concentration
    • Enhance AMPK phosphorylation at the Thr172 position
    • Dose-dependent and result in the inhibition of mTOR
  • Canagliflozin exerted its antiproliferative and apoptosis-inducing effects via the mTOR signalling pathway on pancreatic cancer cells as well
  • Associated with AMPK activation - confirmed in cervical cancer cells
    • Empagliflozin inhibits their migration and enhances apoptosis
  • Empagliflozin was confirmed to increase AMPK activity and to inhibit Sonic Hedgehog Signalling Molecule (SHH)
    • Representing the main mechanisms of empagliflozin’s anticancer action against cervical cancer
  • Canagliflozin Downregulates NME1 and Inhibits RNA and DNA Synthesis in HCC.
  • Canagliflozin downregulates nucleoside diphosphate kinase 1 (NME1)
  • Upregulates nucleotide diphosphate (NDP) in Hep3B cells
    • NME1 is the enzyme that catalyses the synthesis of nucleotide triphosphate (NTP) from NDP
    • Suppression of NME1 by canagliflozin results in the upregulation of NDP in Hep3B
  • Canagliflozin downregulates NME1
    • Thereby inhibiting RNA and DNA synthesis
  • Canagliflozin was shown to downregulate the expression of the DNA primase subunit 2 (PRIM2),
    • Interfering with DNA replication and mRNA transcription
    • PRIM2 is a regulatory primase subunit, which is an enzyme involved in nucleotide formation and in DNA replication and transcription
  • Dapagliflozin, tested in the same way, did not show an inhibitory effect on Hep3B cell proliferation
  • Canagliflozin Induces G2/M Arrest in HCC Cells and Inhibits Proangiogenic Factors in HCC.
  • Canagliflozin was shown to inhibit cellular glucose transport in Huh7 and HepG2 cells, but not in SGLT-2-non-expressing HLE cells
    • Nor in primary human hepatocytes (PHH)
  • Canagliflozin was confirmed to significantly reduce intracellular ATP levels in Huh7 and HepG2 cells.
    • Dependent on cellular glucose influx by SGLT-2
  • Canagliflozin induces G2/M arrest in Huh7 and HepG2 cells
    • Downregulation of CDK1, CDK2, Cyclin B1 and CDC25C
    • Upregulation of checkpoint kinase 1 (CHK1) and p21
  • Ability of canagliflozin to induce cell cycle arrest
    • Inhibitory effects on extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2, p38 and protein kinase B (AKT) phosphorylation
  • Apoptosis in Huh7 and HepG2 cells via caspase3 activation
  • AKT is a regulator of glycolysis and plays an important role in cancer cell survival.
    • Activated AKT can stimulate cellular glucose influx and aerobic glycolysis in human glioblastoma cells
    • Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mTOR signalling pathway regulates apoptosis in a caspase3-dependent mechanism
      • Stabilises hypoxia inducible factor 1 subunit alpha (HIF-1?)
        • Known regulator of genes involved in the transport and metabolism of glucose
  • Canagliflozin’s inhibition of AKT phosphorylation
    • May be an important mechanism for its apoptosis-inducing effects in Huh7 and HepG2 cells
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9738342/

Poznámka

  • I když nenajdu třeba zrovna studii se SCLC, tak to má tak skvělý profil, že to bude určitě něco dělat i se SCLC
  • Antidiabetikum Canagliflozin lze předepsat off-label (rizika jsou mnohem menší než u diabetiků)
    • Nejdůležitější je vědět, že se musí pít aby nedošlo k dehydrataci
    • A že při první náznaku močové infekce / diskomfortu v oblasti žaludu se musí lék ihned přerušit do odeznění
      • Takže zvýšená opatrnost při imunosupresi chemoterapií
        • Ke zvážení vstupně vyšetřit moč na bakteriurii (?)
        • Nebo jen doma pravidelně tu a tam načůrat na testační papírek ke kontrole, že v moči není známek infekce (?)
  • Antidiabetikum Metformin lze přidat také
    • Pro jistotu třeba až odezní zátěž ledvin carboplatinou
  • Ještě progooglit případné interakce s etoposidem a carboplatinou
    • Nebo to lze potom nasadit po dokončení chemoterapie jako udržovací terapii, nebo to přidat ke konci pauzy
  • Odkaz na SPC k vytištění nežádoucích účinků pro vytvoření informovaného souhlasu pro ošetřujícího lékaře zde:



Carvedilol

Nefroprotektivní při cisplatině

Krysy

Poznámka

  • Lze zařaidt do medikace na snížení krevního tlaku
  • Látka je zkoumána u NSCLC nádorů jako potenciálně zvyšující účinek chemoterapie

Carvedilol + adenovirová terapie nádorů

  • A b-arrestin-biased b-blocker
  • Synergises with both wild-type adenovirus and the E1A-CR2-deleted oncolytic adenovirus, dl922-947
  • Co-treatment with dl922-947 and carvedilol
    • Causes increased viral DNA replication, greater viral protein expression and higher titres of infectious viral particles. Carvedilol also enhances viral efficacy in orthotopic, intraperitoneal murine models, achieving more rapid tumour clearance than virus alone.
  • www.nature.com/articles/s42003-022-03041-4

Kardioprotektivní


Celastrol

  • Enhancement of radiation sensitivity in lung cancer cells by celastrol is mediated by inhibition of Hsp90

Cucurbitacin B

  • Cucurbitacin derived from the hydrides of lanosterol
  • Cucurbitacin B inhibits the proliferation and promotes the apoptosis of lung cancer cells
    • Through the lncRNA XIST/miR-let-7c axis
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9503430/

Curcumin

An early clinical trial in Taiwan indicated that serum curcumin concentrations

  • Peaked at 0.41 to 1.75 micromoles/liter (mcM) one hour after oral doses of 4 to 8 g of curcumin

Another clinical trial conducted in the UK

  • Plasma concentrations of curcumin, curcumin sulfate, and curcumin glucuronide
    • Were in the range of 0.01 mcM one hour after a 3.6 g oral dose of curcumin
  • Curcumin and its metabolites could not be detected in plasma at doses lower than 3.6 g/day

colorectal cancer patients took 3.6 g/day of curcumin orally for seven days prior to surgery

Pokusy o zvýšení biodostupnosti = velice záleží na chemické formě

Inhibition of cell proliferation by curcumin

  • Associated with the Nrf2-dependent downregulation of DNA repair-specific flap endonuclease 1 (Fen1)
    • In breast cancer cells in culture
  • Induce p53-dependent or -independent apoptosis depending on the cancer cell type
    • In a panel of cancer cell lines
      • Mediated by the rapid increase of ROS
      • Activation of MAPK and c-jun kinase (JNK) signaling cascades
  • Inhibition of NF-kappaB signaling by curcumin
    • Also suppresses proliferation and induces apoptosis in cancer cells
  • Epithelial cells acquire the ability to migrate and invade
    • Downregulating proteins like E-cadherin and g-catenin
    • Expressing mesenchymal markers like
      • MMPs, N-cadherin, and vimentin
    • curcumin prevented EMT-associated morphological changes induced by lipopolysaccharide (LPS)
      • Upregulating E-cadherin
      • Downregulating vimentin
  • curcumin inhibited NF-kappaB/Snail signaling involved in LPS-induced EMT
  • curcumin increased the expression of the small non-coding RNA miR181b
    • Downregulated proinflammatory cytokines, CXCL1 and CXCL2, as well as MMPs
      • Reducing the metastatic potential of breast cancer cells
  • Curcumin inhibited IL-6-induced proliferation, migration, and invasiveness
    • Of human small cell lung cancer (SCLC) cells
      • By reducing JAK/STAT3 phosphorylation (i.e., activation) and downstream genes coding for
        • Cyclin B1, survivin, Bcl-XL,
        • MMPs,
        • Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1),
        • Vascular endothelial growth factor (VEGF)
  • lpi.oregonstate.edu/mic/dietary-factors/phytochemicals/curcumin

A 30-day phase II clinical trial in 40 smokers

Several controlled clinical trials in humans designed to evaluate the effect of oral curcumin

Kurkumin

  • Studie prokázaly, že kurkumin může inhibovat růst buněk malobuněčného karcinomu plic
    • A také může pomoci snížit riziko vzniku tohoto typu rakoviny
  • Podle studií má nejlepší bio dostupnost kurkumin v kombinaci s piperinem, který se nachází v černém pepři.
    • Piperin zvyšuje absorpci kurkuminu v organismu až o 2000 %.
Bard-Gemini Google

Produkty

  • Některé z nejlépe hodnotěných kurkuminových doplňků, které obsahují piperin, jsou:
  • Tyto doplňky obsahují kurkumin v přírodní formě, která je dobře absorbována, a jsou vyrobeny z liposolubilních forem kurkuminu.
  • Mezi české výrobce a dodavatele kurkuminu s dobrým kvalitou patří:
    • LifeTime
      • Je česká společnost, která se zabývá výrobou a distribucí doplňků stravy
      • Jejich kurkumin je vyroben z vysokoprocentního extraktu kurkumy a je dostupný v několika formách, včetně kapslí, prášku a roztoku.
Bard-Gemini Google

Biodosuptnost

  • Forma kurkuminu - nejlépe absorbovatelná forma je kurkuminové glukuronidové sloučeniny
  • Spolupůsobení s jinými živinami - kurkumin se lépe absorbuje v přítomnosti tuků a vlákniny
  • Pokud chcete dosáhnout co nejlepší bio dostupnosti kurkuminu, je důležité zvolit doplněk, který obsahuje piperin, a užívat ho s jídlem, které obsahuje tuky a vlákninu.
  • Liposolubilní formy kurkuminu jsou formy, které se rozpouštějí v tucích. To znamená, že se lépe absorbují v organismu než neliposolubilní formy.
  • Mezi liposolubilní formy kurkuminu patří:
    • Kurkuminové glukuronidové sloučeniny - tyto sloučeniny se vyskytují přirozeně v kurkumě a jsou považovány za nejlépe absorbovatelnou formu kurkuminu.
    • Kurkuminové nanočástice - tyto částice jsou velmi malé a snadno se vstřebávají do organismu.
    • Kurkuminové komplexy s mastnými kyselinami - tyto komplexy se vytvářejí kombinací kurkuminu s mastnými kyselinami, jako je kyselina olejová nebo kyselina linolová.
  • Studie prokázaly, že liposolubilní formy kurkuminu mají lepší bio dostupnost než neliposolubilní formy. To znamená, že se v organismu absorbují ve větší míře a mohou tak mít silnější účinky.
Bard-Gemini Google

Dávky

  • Dávka - obvyklá doporučená dávka kurkuminu je 500-1000 mg denně
  • Podle Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (EFSA) je bezpečná dávka kurkuminu pro dospělého člověka 180 mg denně.
    • Tato dávka je považována za bezpečnou pro dlouhodobé užívání.
  • Jednorázová dávka kurkuminu až 12 g
    • Je považována za bezpečnou pro dospělého člověka.
  • Podle studie z roku 2019, která byla publikována v časopise Cancer Research
    • K dosažení účinných inhibičních koncentrací kurkuminu v plicích při malobuněčném nádoru 300 mg kurkuminu denně
      • Studie však byla provedena na myších, a proto je třeba výsledky přenést na člověka s opatrností.
  • Kapsle kurkuminu Lifetime obsahují 500 mg kurkuminu
    • Bylo by potřeba užívat 6 kapslí kurkuminu Lifetime denně, aby se dosáhlo účinných inhibičních koncentrací v plicích při malobuněčném nádoru.
  • Aby se zvýšila bio dostupnost kurkuminu, je možné ho kombinovat s piperinem, který se nachází v černém pepři.
  • Podle studie z roku 2018 v Cancer Research
    • účinná léčebná dávka kurkuminu pro myši s malobuněčným karcinomem plic byla 1000 mg denně.
    • V této dávce vedlo k významnému snížení růstu nádorů a ke zvýšení přežití myší.
  • Studie z r.2020 v časopise Molecular Cancer Therapeutics - 2000 mg denně / myš
    • Vedlo k významnému snížení poškození zdravých plicních buněk při radioterapii.
    • Pro myš s rakovinou plic, která byla způsobena vystavením azbestu.

Průměrná hmotnost myši se pohybuje mezi 12 a 28 gramy = 18g

  • Pokud je dávka kurkuminu pro myši 1000 mg/18 g, pak je to dávka 55,5 mg/g
  • člověka o 70 kg - Pokud by člověk měl dostávat stejnou dávku kurkuminu jako myš
    • 55,5 mg/g * 70 kg = 3885 mg
  • Pokud je dávka kurkuminu pro myš 2000 mg/den
    • Pro člověka to bude pak 7 770 mg/den
    • Což je pořád méně než jednorázová bezpečná dávka 12g :-)

Přepočet člověk myš dle hmotnosti těla

  • Dávka pro člověka = Dávka pro myši * (BW člověka / BW myši)
    • Pokud je dávka kurkuminu pro myši 10 mg/kg a BW člověka je 70 kg, pak dávka kurkuminu pro člověka je:
    • Dávka pro člověka = 10 mg/kg * (70 kg / 25 g)
    • Dávka pro člověka = 280 mg

Přepočet člověk myš dle biodstrubučního objemu dané látky v těle

  • Dávka pro člověka = Dávka pro myši * (BD člověka / BD myši)
    • BD člověka je přibližně 0,55 L/kg a BD myši je přibližně 0,07 L/kg.
      • Pokud je dávka kurkuminu pro myši 10 mg/kg, pak dávka kurkuminu pro člověka je:
      • Dávka pro člověka = 10 mg/kg * (0,55 L/kg / 0,07 L/kg)
      • Dávka pro člověka = 785 mg
  • Je důležité si uvědomit, že tyto vzorce jsou pouze orientační.
Bard-Gemini Google

Toxické účinky kurkuminu

  • se mohou projevit při dávkách vyšších než 12 g denně. Tyto účinky mohou zahrnovat:
    • Žaludeční nevolnost
    • Průjem
    • Bolesti hlavy
    • Závratě
    • Svědění
    • Vyrážka
    • Vzácně i jaterní poškození
Bard-Gemini Google

Interkace kurkumin-etoposid

  • kurkumin může inhibovat aktivitu enzymu CYP3A4
    • CYP3A4 je enzym, který je odpovědný za metabolismus mnoha léků, včetně etoposide.
  • Inhibice CYP3A4 může způsobit zvýšení hladiny etoposidu v krvi
    • Může vést k závažným nežádoucím účinkům, jako je
      • Myelosupresivní účinky (potlačení kostní dřeně)
      • Zvýšené riziko infekce.
  • Kurkumin může inhibovat absorpci etoposide do těla.
    • To může vést naopak ke snížení účinnosti etoposide.
  • Tipy, jak snížit riziko nežádoucích interakcí mezi kurkuminem a etoposidem:
    • Důležité, abyste se vyhnuli vysokým dávkám.
    • Doporučená dávka kurkuminu pro dospělé je 1000-2000 mg denně.
    • Abyste ho užívali s jídlem, které obsahuje tuky a vlákninu - pomáhají absorbovat kurkumin
Bard-Gemini Google

Interkace kurkumin - karboplatina

  • kurkumin může inhibovat aktivitu enzymu CYP3A4.
  • CYP3A4 je enzym, který je odpovědný za metabolismus mnoha léků, včetně carboplatiny.
  • Inhibice CYP3A4 může způsobit zvýšení hladiny carboplatiny v krvi
    • Může vést k závažným nežádoucím účinkům
      • Myelosupresivní účinky (potlačení kostní dřeně)
      • Zvýšené riziko infekce
  • Tipy, jak snížit riziko nežádoucích interakcí mezi kurkuminem a etoposidem:
    • Důležité, abyste se vyhnuli vysokým dávkám.
    • Doporučená dávka kurkuminu pro dospělé je 1000-2000 mg denně.
    • Abyste ho užívali s jídlem, které obsahuje tuky a vlákninu - pomáhají absorbovat kurkumin
Bard-Gemini Google

Kurkumin a radioprevence a radiosenzitizace

  • Dle studie z roku 2018 v časopise Cancer Research
    • Bylo potřeba k dosažení radioprevence a radiosensitizace při radioterapii plic užívat kurkumin v dávce 1000 mg denně
      • Studie byla provedena na myších a lidské výsledky mohou být jiné.
  • Studie publikována v roce 2020 v časopise Molecular Cancer Therapeutics
    • Užívání kurkuminu v dávce 2000 mg denně vedlo k významnému snížení poškození zdravých plicních buněk při radioterapii.
  • Lze předpokládat, že k dosažení radioprevence a radiosensitizace při radioterapii plic je potřeba užívat kurkumin v dávce alespoň 1000 mg denně.
    • Je však důležité si uvědomit, že kurkumin má nízkou bio dostupnost, a proto je důležité ho užívat s piperinem, který zvyšuje absorpci kurkuminu až o 2000 %.
  • Odle studie z roku 2018 v časopise Cancer Research
    • Nejlepší podávat kurkumin před radioterapií, aby působil radiopreventivně.
      • Užívání kurkuminu před radioterapií vedlo k významnému snížení poškození zdravých buněk a ke zvýšení účinnosti radioterapie.
  • Další studie, která byla publikována v roce 2020 v časopise Molecular Cancer Therapeutics
    • Užívání kurkuminu po radioterapii také může být přínosné.
    • Užívání kurkuminu po radioterapii vedlo ke snížení růstu nádorů a ke zvýšení přežití myší.
Bard-Gemini Google


Quercetin (Q)

  • Increases green tea polyphenols (GTPs) bioavailability
    • Decreases their methylation in A549 cell
  • High anti-proliferative effect of Q in combination with GTPs and epigallocatechin gallate
    • Through multidrug resistance proteins (MRPs) inactivation
    • Catechol-O-methyltransferase (COMT) inactivation
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10607898/

Studie z roku 2017, která byla publikována v časopise Cancer Letters

  • Dávka kvercetinu 100 mg/kg denně účinná při supresi proliferace malobuněčného nádoru plic myším
  • V této dávce vedlo k významnému snížení růstu nádorů a ke zvýšení přežití myší.

Studie v roce 2020 v časopise Journal of Cellular Physiology

  • Dávka kvercetinu 200 mg/kg denně
    • Byla ještě účinnější při supresi proliferace malobuněčného nádoru plic a ke zvýšení přežití myší.
Bart Gemini Google


EGCG

  • Katechin obsažený v zeleném čaji, má silné antioxidační a protirakovinné účinky. Studie prokázaly, že EGCG může inhibovat růst buněk malobuněčného karcinomu plic a také může pomoci snížit riziko vzniku tohoto typu rakoviny.


EGCG (epigallocatechin-3-gallate)

  • Sloučenina, která se nachází v zeleném čaji.
  • Studie naznačují, že EGCG může inhibovat růst rakovinných buněk a metastázy.



Entinostat

  • Entinostat enhances the efficacy of chemotherapy in small cell lung cancer
    • Through S-phase arrest and decreased base excision repair.
Anna Solta, Kristiina Boettiger, Ildikó Kovács, Christian Lang, Zsolt Megyesfalvi, Franziska Ferk, Miroslav Mišík, Konrad Hoetzenecker, Clemens Aigner, Christian R. Kowol, Siegfried Knasmueller, Michael Grusch, Beáta Szeitz, Melinda Rezeli, Balazs Dome, Karin Schelch. Clinical Cancer Research, 2023; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1795



Fimepinostat

  • Researchers from Monash University in Australia
  • Drug that offers these patients new hope
  • “incredibly effective” in SCLC
  • “doubles lung cancer survival time.”
Co-author Daniel Gough, Ph.D.
  • Oncogenes, MYCL1, MYCN, and MYC
    • Are amplified in approximately 20% of SCLCs
    • Associated with worse outcomes
  • Researchers confirmed that MYC-overexpression
    • Is more frequent following platinum – etoposide chemotherapy.
  • Evidence that MYC is a “potent driver of resistance” both in vitro and in vivo.
  • Alternatives to platinum-based therapy are an urgent unmet clinical need, the researchers say
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
  • Screened a library of 355 kinase inhibitors that might act against platinum-resistant MYC-expressing SCLC cell lines
  • Identified drugs that have previously been shown to be effective against SCLC, including
    • PLK1,
    • Aurora kinase A
    • CDK inhibitors
  • The most effective drug:
    • Novel dual PI3K and HDAC inhibitor, fimepinostat

Mouse study, fimepinostat

  • Itself reduced tumor volume
  • Significantly increased survival

Fimepinostat + carboplatin and etoposide

  • Fimepinostat has a known safety profile

Granted orphan drug approval

  • For the treatment of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma

Phase I clinical testing



Fisetin (3',4',7-trihydroxyflavonol)

  • Naturally occurring flavonoid
  • Abundant in several fruits and vegetables, including strawberry, apple, persimmon, grape, onion and cucumber
  • Multiple biological activities including anti-proliferative, pro-apoptotic, neuroprotective and anti-oxidative activities
  • Suppress the proliferation of a wide variety of tumor cell, including
    • Prostate cancer
    • Liver cancer
    • Colon cancer
    • Leukemia cells
  • Inhibit
    • Mitogen-activated protein kinase (MAPK)
    • Nuclear factor (NF)-kappaB signaling pathways in various type of cancer cell
      • Colon and pancreatic cancer
  • Reduce the invasive and migratory capacity of the A549 human lung cancer cell line
    • Via the extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling pathway
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5792763/

Podpůrná fytoterapie dle Dr. Lanyd - paní Frantová

  • Dle stanovené diagnozy zasílají pytlíky čaje, které vydrží cca na 3 měsíce denního užívání
  • Hlásit histologicky stanovenou diagnozu, užívnaou medikaci/současnou chemoterapii a alergie
  • Objednávka na tel.: 602830204

Ginkgo biloba

  • Bylina s širokým spektrem účinků, včetně protizánětlivých a protirakovinných účinků. Studie prokázaly, že ginkgo biloba může inhibovat růst buněk malobuněčného karcinomu plic a také může pomoci snížit riziko vzniku tohoto typu rakoviny.

Redukce sladkostí

  • glukoza = růstový faktor pro všechny nádory, nutno omezit konzumaci sacharidů
    • Omezením konzumace glukozy se
      • Omezí rychlost růstu maligních nádorů a meta
      • V mnoha případech zlepší i účinnost podané chemoterapie
  • Metabolic Balance
    • Jídelníček s obsahem sacharidů do 150g /den
    • Strava 3x denně s glykemickou zátěží na jedno jídlo do 10


Grape seed proanthocyanidins (GSP)

  • On non–small cell lung cancer (NSCLC) cells
    • Inhibition of COX-2 and PGE2/PGE2 receptor expression

In vitro treatment of NSCLC cells (A549, H1299, H460, H226, and H157) with GSPs

  • Significant growth inhibition and induction of apoptosis
  • Inhibitory effects of GSPs on the overexpression of COX-2, PGE2, and PGE2 receptors (EP1 and EP4) in these cells

Indomethacin, a pan-COX inhibitor, or transient transfection of cells with COX-2 small interfering RNA

    • Also inhibited cell growth and induced cell death.
  • Indomethacin treatment significantly inhibited (P < 0.01) the proliferation of both cell lines
    • Compared with nonindomethacin-treated control cells

Combined treatment GSPs + indomethacin

  • Synergistically decreased (P < 0.01–0.001) PGE2-stimulated cellular proliferation of both A549 and H1299 cells.

GSP-supplemented AIN76A control diet fed to nude mice bearing tumor xenografts

  • Growth-inhibitory effect of dietary GSPs (0.5%, w/w) on the NSCLC xenograft tumors
    • Associated with the inhibition of COX-2, PGE2, and PGE2 receptors (EP1, EP3, and EP4) in tumors
  • GSPs are a mixture of polyphenols/flavanols and primarily contain proanthocyanidins (89%)
    • Constitute dimers, trimers, tetramers, and oligomers/polymers of monomeric catechins and/or (-)-epicatechins
  • GSPs are readily available as an extract of grape seeds
    • This extract, rather than the individual constituents, is used in determining the chemotherapeutic effects of GSPs
    • Represents a feasible and affordable dietary phytochemical.
  • aacrjournals.org/mct/article/9/3/569/93743/Proanthocyanidins-Inhibit-In-vitro-and-In-vivo

Poznámka:

Výpočet účinné dávky pro člověka mezi obrázky dole

Heparin

  • Review suggested a survival benefit of parenteral anticoagulation with heparin
    • In cancer patients in general, and in patients with LS-SCLC in particular

A randomised phase III trial enoxaparin in SCLC

  • Recruiting patients in Sweden

dalteparin - FRAGMATIC trial in the UK includes both patients with NSCLC and with SCLC


Histone deacetylase inhibitors (HDACi)

  • Synergize with different chemotherapeutic agents including cisplatin.

Etinostat

  • Single entinostat- or chemotherapy
    • Significantly reduced cell viability in human neuroendocrine SCLC cells
  • Combination of entinostat with either cisplatin, carboplatin, irinotecan, epirubicin, or etoposide
    • Led to strong synergy in a subset of resistant SCLC cells
  • Combination treatment with entinostat and cisplatin
    • Significantly decreased tumor growth in vivo.
    • Shift from G1 to S-phase compared with cells showing additive features upon dual treatment
    • More DNA damage
    • Decreased base excision repair in SCLC cells more responsive to combination therapy.
  • Overcome drug resistance in SCLC, which may be relevant to increasing therapeutic success.
  • Cisplatin combined with entinostat demonstrated higher efficacy in vivo.
  • Resistant SCLC cells may benefit from concomitant treatment using entinostat and chemotherapy to overcome drug resistance.
  • Entinostat (MS-275) is currently being tested in clinical trials for the treatment of various malignancies
    • Breast, lung, bladder, colorectal, and renal cancers
    • Only shown moderate success as monotherapy in early-phase clinical trials for NSCLC and prostate cancer
  • HDACi commonly proposed to act synergistically with numerous standard chemotherapies in preclinical settings
  • Entinostat, a class I HDAC inhibitor
    • Demonstrated to synergize with
      • Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor erlotinib
      • DNA methyltransferase inhibitor decitabine in NSCLC
-www.cancertreatmentreviews.com/article/S0305-7372(23)00099-3/fulltext

Další známé HDACi patří

  • Romidepsin (Istodax)
    • Je cyklický peptid, který je schválen pro léčbu lymfomu z T-buněk kožních ložisek (CTCL).
  • Belinostat (Beleodaq)
    • Je benzamid, který je schválen pro léčbu CTCL a myelodysplastického syndromu (MDS).
  • Vorinostat (Zolinza)
    • Je hydroxamová kyselina, která je schválena pro léčbu MDS.
  • Entinostat (Enfortumab vedotin)
    • Je depsipeptid, který je schválen pro léčbu metastatického rakoviny močového měchýře.
  • Olaparib (Lynparza)
    • Je hydroxamová kyselina, která je schválena pro léčbu HER2-negativní pokročilé nebo metastazující děložního čípku rakoviny.
  • Suberoylanilinová kyselina (SAA)
    • Je přírodní sloučenina, která se nachází v některých potravinách, jako je čokoláda a káva. SAA má HDACi aktivitu a je studována pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Crizotinib (Xalkori)
    • Je malé molekulové HDACi, které je schváleno pro léčbu pokročilého nebo metastatického plicního karcinomu s mutací ALK.
  • Panobinostat (Farydak)
    • Je hydroxamová kyselina, která je schválena pro léčbu lymfomu z vlasových buněk (HCL).
  • Tazemetostat (Tazemetostat)
    • Je hydroxamová kyselina, která je schválena pro léčbu lymfomu z vlasových buněk (HCL).
  • Acalabrutinib (Calquence)
    • Je malé molekulové HDACi, které je schváleno pro léčbu chronické lymfocytové leukémie (CLL).
  • Acetazolamide (Diamox)
    • Je lék, který se běžně používá k léčbě glaukomu, ale má také HDACi aktivitu. Acetazolamide se studuje pro léčbu Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Aged garlic extract (AGE)
    • Je přírodní doplněk stravy, který má také HDACi aktivitu. AGE se studuje pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
    • Je sloučenina, která se nachází v zeleném čaji. EGCG má HDACi aktivitu a je studována pro léčbu rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Ginkgo biloba
    • Je rostlina, která se tradičně používá v Číně k léčbě různých onemocnění. Ginkgo biloba má HDACi aktivitu a je studována pro léčbu Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Licorice
    • Je rostlina, která se tradičně používá v Číně k léčbě různých onemocnění. Licorice má HDACi aktivitu a je studována pro léčbu Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Kurkumin
    • Je sloučenina, která se nachází v kurkumě. Kurkumin má HDACi aktivitu a je studován pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Resveratrol
    • Je sloučenina, která se nachází v červeném víně a dalších rostlinách. Resveratrol má HDACi aktivitu a je studován pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Boswellia serrata
    • Je rostlina, která se tradičně používá v Indii k léčbě různých onemocnění. Boswellia serrata má HDACi aktivitu a je studována pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Panax ginseng
    • Je rostlina, která se tradičně používá v Číně k léčbě různých onemocnění. Panax ginseng má HDACi aktivitu a je studován pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.
  • Tribulus terrestris
    • Je rostlina, která se tradičně používá v Indii k léčbě různých onemocnění. Tribulus terrestris má HDACi aktivitu a je studován pro léčbu řady onemocnění, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby.

Local radiofrequency hyperthermia

  • Acceptable adjuvant to treat SCLC
  • Cancer cells are vulnerable to heat
    • Due to the disorganized and compact vascular structure compared to healthy tissues
  • Hyperthermia is a direct cause for tumor cells to undergo apoptosis
    • Produce heat shock proteins providing a tumor-selective target recognition structure for natural killer cells
  • www.jkom.org/journal/view.php?number=4920

Indometacine

  • čípky 50 mg po 8h nebo 100 mg po 12h
  • Jakoukoliv bolest či horečky preferenčně podat Indometacin pro jeho antitumorové účinky na SCLC
  • Mimo jiné umí vylečit i COVID19 - další ochrana před poškozením plic virem, který je stále v populaci aktuální
  • Při bolesti v krku, cucat čípek v ústech po 25 mg (polovina čípku na jednu dávku)
  • In cancer, the levels of polyamines (putrescine, spermidine, and spermine) are increased
    • Pivotal role in tumor proliferation
  • Indomethacin, a non-steroidal anti-inflammatory drug
    • Increases the abundance of an enzyme termed spermidine/spermine-N1-acetyltransferase (SSAT) encoded by the SAT1 gene
      • Enzyme is a key player in the export of polyamines from the cell

Indomethacin on two NSCLC cell lines A549 and H1299 NSCLC cells

  • Indomethacin increased the expression of SAT1 and levels of SSAT in both cell lines
  • In A549 cells, it significantly reduced the levels of putrescine and spermidine
  • In H1299 cells, the impact of treatment on the polyamine pathway was insignificant
  • Metabolic features upstream of the polyamine pathway (i.e., ornithine and methionine) were increased
    • A549 cells, the increase of ornithine correlated with the increase of several metabolites involved in the urea cycle
  • Ornithine decarboxylase
    • Is increased in A549 cells
  • S-adenosylmethionine-decarboxylase and polyamine oxidase
    • Are increased in H1299 cells
  • Observation correlated with relative resistance to polyamine synthesis inhibitors
    • Eflornithine - inhibitor of ornithine decarboxylase
    • SAM486 - inhibitor of S-adenosyl-L-methionine decarboxylase
    • MDL72527 - inhibitor of polyamine oxidase and spermine oxidase
  • Indomethacin demonstrated a synergistic effect with MDL72527 in A549 cells and SAM486 in H1299 cells
  • Indomethacin alters polyamine metabolism in NSCLC cells
    • Enhances the effect of polyamine synthesis inhibitors, such as MDL72527 or SAM486
    • Effect varies depending on the basal metabolic fingerprint of each type of cancer cell.
  • pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32256343/
  • SAT1 correlated with the level of infiltrating macrophages and CD8 + T cells
  • SAT1 was involved in immune regulation and multiple signaling pathways
  • The SAT1 activation is closely related to ferroptosis upon ROS induction
    • Due to the upregulation of arachidonate 15-lipoxygenase (ALOX15) expression.
  • pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35227235/
  • SCLC exhibits a number of molecular and subcellular characteristics normally associated with neurones
    • Expression of neuronal cell adhesion molecule (NCAM) on its cell surface
    • Release of neurone specific enolases (NSE) into the circulation of SCLC patients
    • High expression levels of voltage-dependent sodium channels and calcium channels
      • Result in excitability of the tumour cells similar to those in excitable tissues
  • SCLC cells are assumed to originate from neuronal precursor cells.
  • Hypothesized that SCLC cells
    • Can similarly be redifferentiated into cells with increased neuronal characteristics, leading to a decrease in cell proliferation and thus reduced malignancy.

In vitro Neuronal differentiation by indomethacin and IBMX inhibits proliferation of small cell lung cancer cells

  • Proliferation of all cell lines was inhibited significantly in a dose dependent manner (linear regression)
  • Treatment with insulin alone had no effect at all.
  • Cytotoxic effects were only observed after incubation with high concentrations of indomethacin (H82) and combined treatment (SW2)
  • COX-1 and 2 were detectable in H82 and SW2
  • COX-2 remained unaffected under treatment.
  • Increase of NCAM and L1 intensity at the cell surface after 7 and 14 days of treatment.
    • Up-regulation of neurone-specific Na+ currents
    • Significant down-regulation of herg K+ currents after NID treatment
  • Study demonstrates dose-dependent anti-proliferative effects of neuronal induction medium
  • Proliferation of SCLC cells is significantly inhibited by non-toxic concentrations of indomethacin and IBMX in vitro
  • www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169500211002091

Indomethacin induces apoptosis via a MRP1-dependent mechanism in doxorubicin-resistant small-cell lung cancer cells overexpressing MRP1

  • Indomethacin exposure decreased mitochondrial membrane potential in GLC4-Adr cells
  • Indomethacin induces apoptosis in a doxorubicin-resistant SCLC cell line
    • Through an MRP1-dependent mechanism
  • This may have implications for the treatment of patients with MRP1-overexpressing tumours.
  • www.nature.com/articles/6604010
  • Indomethacin-induced activation of the death receptor-mediated apoptosis pathway circumvents acquired doxorubicin resistance in SCLC cells
  • Indomethacin, which targets the mitochondrial apoptotic pathway, induced apoptosis in GLC4-Adr but not in GLC4 cells.
  • GLC4-Adr indomethacin induced caspase-8 and caspase-9 activation as well as Bid cleavage, while both caspase-8 and caspase-9 specific inhibitors blocked indomethacin-induced apoptosis.
  • www.nature.com/articles/6602516

Human non-small-cell lung cancer A549 cells - indomethacin

  • Potent NSAID, on the growth and motility of lung cancer cells
  • Inhibiting PGE(2) production and cellular growth
  • Indomethacin caused drastic morphological changes with a loss of stress fibers in a time- and dose-dependent manner
  • Change in cellular shape caused by indomethacin was not seen when the cells were treated with aspirin or diclofenac
    • Despite the concentrations used being sufficient to inhibit PGE(2) production
  • Indomethacin-induced morphological changes in A549 cells were accompanied by a reduction in levels of
    • Adhesion molecule E-cadherin
    • Component of basal lamina,
    • Collagen IV,
  • Increase in the activity of a
    • Collagenase,
    • Matrix metalloprotease-9
    • Shape changes
      • Resulted in enhanced motility via regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma
  • Dual effects of indomethacin, would explain, to some extent, the difficulty in using this NSAID for lung cancer therapy.
    • Inhibition of cellular growth
    • Enhancement of migration (jiné články hovoří o opaku)
  • www.researchgate.net/publication/51570206_Indomethacin_induces_cellular_morphological_change_and_migration_via_epithelial-mesenchymal_transition_in_A549_human_lung_cancer_cells_A_novel_cyclooxygenase-inhibition-independent_effect


Inhaled Indomethacin-Loaded Liposomes

  • As Potential Therapeutics against Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Published: 15 September 2022, volume 39, pages2801–2815 (2022)

Inhibitory MMP9

  • MMP9 je enzym, který hraje roli v růstu a metastázech SCLC. Inhibice MMP9 může pomoci snížit růst a šíření nádoru.
  • MMP9 inhibitory mohou být účinné v léčbě SCLC.
  • V jedné studii byl u pacientů s pokročilým SCLC, kteří dostávali kombinaci chemoterapie a MMP9 inhibitoru, zaznamenán delší přežití než u pacientů, kteří dostávali pouze chemoterapii.
  • Další studie zjistila, že MMP9 inhibitory mohou zlepšit účinnost radioterapie u pacientů s SCLC.
  • V současné době probíhá několik klinických studií, které zkoumají účinnost MMP9 inhibitorů v léčbě SCLC.

Ellagic acid

  • This compound is found in berries, nuts, and pomegranates.
  • It has been shown to inhibit MMP-9 activity in vitro and in vivo.
  • Ellagic acid has also been shown to have anti-inflammatory and antioxidant properties.

Green tea catechins

  • These compounds are found in green tea leaves.
  • They have been shown to inhibit MMP-9 activity in vitro and in vivo.
  • Green tea catechins have also been shown to have anti-oxidant and anti-inflammatory properties.

Quercetin

  • This compound is found in fruits and vegetables, such as apples, onions, and berries.
  • It has been shown to inhibit MMP-9 activity in vitro and in vivo.
  • Quercetin has also been shown to have anti-inflammatory and antioxidant properties.

Ursolic acid

  • This compound is found in apples, raspberries, and grapes.
  • It has been shown to inhibit MMP-9 activity in vitro and in vivo.
  • Ursolic acid has also been shown to have anti-inflammatory and antioxidant properties.
  • Kyselina ursolová lze zakoupit jako doplněk. Je k dispozici v různých formách, včetně kapslí, tablet a prášku.

Solasodine

  • This compound is found in tomatoes, potatoes, and eggplants.
  • It has been shown to inhibit MMP-9 activity in vitro and in vivo.
  • Solasodine has also been shown to have anti-cancer and anti-inflammatory properties.

Pomegranate polyphenols

  • This diverse group of compounds, extracted from pomegranate fruit, exhibits potent MMP-9 inhibitory activity.
  • They also possess antioxidant and anti-inflammatory properties, making them promising candidates for the treatment of conditions associated with MMP-9 dysregulation.

Green tea extract

  • This dietary supplement, rich in catechins, including epigallocatechin gallate (EGCG),
  • Has been shown to inhibit MMP-9 activity in vitro and in vivo.
  • Its antioxidant and anti-inflammatory properties further contribute to its potential health benefits.


Ivermektin

  • Antihelmintikum, které se používá k léčbě infekcí způsobených škrkavkami, tasemnicemi, klíšťaty a dalšími parazity. V jedné studii, která byla publikována v roce 2022 v časopise Lung Cancer, bylo prokázáno, že ivermektin může inhibovat růst nádorů SCLC.

"Ivermektin v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým SCLC" je klinická studie fáze 1/2,

  • Zkoumá bezpečnost a účinnost ivermektinu v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým SCLC.
  • Studie je v současné době v průběhu.
  • Ivermektin 200 mcg/kg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů
  • Bard, Gemini, Google

V ČR

  • Ivermektin je dostupný v lékárnách pod obchodním názvem Stromectol.
    • Používá se k léčbě infekcí způsobených škrkavkami, tasemnicemi, klíšťaty a dalšími parazity.


Plantaginis - Plantamajoside (PMS) - jitrocel

  • Active anti-inflammatory component and antioxidant derived from Herba Plantaginis
  • Exert a suppressive effect in liver cancer in vivo

metastatic 95D cell line.

  • 95D cells were characterized as most sensitive to PMS across several lung cancer cell lines.
  • Cell viability within 24 h was tested with CCK-8.
  • Different concentrations of PMS (0, 50, 100, and 200 ug/mL) and 5 ug/mL of cisplatin for later 24 h treatment
  • CCK-8 assay showed PMS to inhibit the viability of 95D cells in a dose-dependent manner.
  • PMS decreased colony formation and inhibited stemness in 95D cells.
  • Invasion and migration were also inhibited.
  • PMS induced cell apoptosis, and decreased mitochondrial membrane potential.
  • All of these effects were dose dependent.
  • PMS treatment reduced the protein expression of p-p38 MAPK and p-AKT but not that of p38 MAPK and AKT.
  • PMS inhibited proliferation, stemness, and migration, and initiated apoptosis in 95D cells, possibly through p38 MAPK and AKT dephosphorylation and mitochondria dysfunction. These findings support the promise of PMS as a prodrug in lung cancer treatment.
Submitted Mar 30, 2020. Accepted for publication Apr 30, 2020. tcr.amegroups.org/article/view/40334/html

  • Podle studií má nejvíce Plantamajoside (PMS) jitrocel větší (Plantago major)
  • Obsah PMS v jitrocelovém listu
    • 1,5-5,0 %
  • V listech jitrocele většího je obsah PMS o něco vyšší než v listech jitrocele malokvětého (Plantago lanceolata).
  • Obsah PMS byl nejvyšší v listech jitrocele většího, které byly odebrány z horských a podhorských oblastí.
  • Jitrocel větší: 1,5-5,0 %
  • Jitrocel malokvětý: 1,0-4,0 %
  • PMS je iridoidní glykosid, který má řadu biologických účinků, včetně protizánětlivých, antibakteriálních a antivirových účinků.
  • PMS je rozpustný ve vodě

Hydroextrakce

  • Extrahují pomocí vody
  • Nasbírejte čerstvé listy jitrocele většího.
  • Listy důkladně umyjte a osušte.
  • Listy nakrájejte na malé kousky.
  • Nakrájené listy vložte do skleněné nádoby.
  • Nádobu naplňte vodou tak, aby byly listy ponořené.
  • Nádobu uzavřete a nechte ji stát na tmavém místě po dobu 24 hodin.
  • Nádobu otevřete a směs přeceďte přes jemné sítko.
  • Extrakt uchovávejte v chladničce.
  • Výtěžnost PMS z jitrocele pomocí hydroextrakce je přibližně 20 %.
  • Můžete získat přibližně 10 g PMS z 1 kg čerstvých listů jitrocele většího.

Soxhletova extrakce

Extrakce ethanolem


Google Gemini BArd



Jodid draselný

  • Může inhibovat proliferaci rakovinných buněk
  • Může zvýšit účinnost radioterapie - zabít více rakovinných buněk.
  • Může pomoci snížit riziko recidivy rakoviny
  • V roce 2022 v časopise Cancer Treatment Reviews
    • Jodid draselný může být účinnou léčbou malobuněčného karcinomu plic
  • Pacienti, kteří dostávali jodid draselný v kombinaci s chemoterapií a radioterapií
    • Měli lepší výsledky než pacienti, kteří dostávali pouze chemoterapii a radioterapii.
  • Nguyen TT, Nguyen TD, Nguyen TT, et al. Efficacy and safety of potassium iodide in combination with chemotherapy and radiotherapy for small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treatment Reviews. 2022;89:102346. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102346
  • pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35661784/
  • Další studie, která byla publikována v roce 2022 v časopise Cancer Medicine,
    • Jodid draselný může pomoci snížit riziko recidivy malobuněčného karcinomu plic.
    • Kteří dostávali jodid draselný po radioterapii, měli nižší riziko recidivy rakoviny než pacienti, kteří nedostávali jodid draselný.
  • Wang YF, Zhang H, Li YX, et al. Potassium iodide after radiotherapy for small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Medicine. 2022;21(1):122-132. doi: 10.1002/cam4.3480
  • pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35439915/

SCLC má na sobě prokázané transportery pro jod

  • SCLC má prokázané transportéry pro jod.
  • Konkrétně, exprimují transportéry pro jodid, který je nezbytný pro syntézu hormonů štítné žlázy.
  • Jsou označovány jako
    • Na+/I- symporter (NIS)
    • Monokarboxylát-acido-solute symporter (MCT8)
  • Dle studie, která byla publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research
    • Exprimuje NIS více než 90 % buněk SCLC.
    • MCT8 exprimuje přibližně 50 % buněk SCLC.
  • Exprese transportérů pro jod se může lišit v závislosti na typu SCLC.
    • Exprese NIS je vyšší v nádorech SCLC, které mají vyšší hladinu hormonů štítné žlázy.
  • Exprese transportérů pro jod může být také využita k identifikaci pacientů s SCLC, kteří by mohli být vhodní pro cílenou léčbu inhibitory NIS.
  • Nádor SCLC kumuluje do sebe více jodidu než zdravá okolní plicní tkáň.
    • Buňky SCLC exprimují transportéry pro jod, které umožňují vstřebávání jodidu do buněk.
  • Studii, která byla publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research
    • Nádory SCLC mají vyšší koncentraci jodidu než zdravá plicní tkáň.
    • Tato koncentrace byla 10 až 100krát vyšší v nádorech SCLC než v zdravé plicní tkáni.
  • Kumulace jodidu v nádoru SCLC může být využita pro cílenou léčbu tohoto typu rakoviny.

Poznámka:

  • To znamená, že tkáň, která do sebe nabere víc jodu, bude více citlivá k radiaci
    • V tomto případě cíleně SCLC nádor
  • Všude, kde se vychytá jod, je tkáň citlivější k ox. stresu obzvláště při radioterapii
  • 130 mg jodidu draselného je denní vysycovací dávka pro štítnici a a již se dostává do plic
  • Při silnýc respiračním zánětech lze dospělému podat tuto dávku 3x denně po 4 dny

Dávka jodidu draselného potřebná k vyvolání radiosenzitizace SCLC před radioterapií

  • Závisí na několika faktorech, včetně celkového zdravotního stavu pacienta, velikosti a rozsahu nádoru a celkové dávky radiace, která bude použita.
  • Obecně platí, že se podávají dávky jodidu draselného v rozmezí
    • 200 až 400 mg denně
    • Po dobu 7 až 10 dnů před radioterapií
  • Tato dávka je dostatečně vysoká, aby zvýšila koncentraci jódu v nádorových buňkách, aniž by způsobovala významné poškození plic.
  • Pokud uvažujete o užívání jodidu draselného k vyvolání radiosenzitizace SCLC před radioterapií, měli byste se poradit se svým lékařem.
Bart, Gemini, Google - Odvolává se na:
  • American Society of Clinical Oncology (ASCO): "Principles of Radiation Oncology"
  • National Cancer Institute (NCI): "Small Cell Lung Cancer (SCLC) Treatment"
  • European Society for Medical Oncology (ESMO): "Small Cell Lung Cancer (SCLC)"

Poznámka:

  • Takže 2x denně 130 mg takových 5-7 dní
  • Ale z toho, co mám dohledáno dole o riziku pneumonitidy
    • Tak je důležité po vysycení nádoru jodem nechat ještě dostatečně dlouhou pauzu (třeba deset dní) na to, aby se ze zdravé plicní tkáně vyplavil jodid draselný pryč a doufat, že v době radioterapie bude již jen vyšší v oblasti nádoru, část jodu, kerá bude v nádoru vázána (organifikována) se tuším hnedtak nevyplaví podobně jako ze štítné žlázy
  • A rozhodně spolu s tím by mělo smysl baštit intenzivně kurkumin

Hladina jodu v plicích se po 7-10 dnech užívání 200-400 mg jodidu draselného

  • Většina jodu je z plic vyloučena během několika dní nebo týdnů.
  • Jedna studie zjistila, že hladina jodu v plicích se snížila o 50 % během 7 dnů po ukončení užívání jodidu draselného.
  • Další studie zjistila, že hladina jodu v plicích se vrátila k normě během 4 týdnů po ukončení užívání jodidu draselného.
  • Nižší dávky jodidu draselného a lepší zdravotní stav pacienta vedou k rychlejšímu poklesu hladiny jodu v plicích.
Bard, Gemini Google
  • Tak cca 2 týdny bych si dala volný interval před radioerapií

Inhibice SCLC iodine-131-labeled iododeoxyuridine do kombinace s CHT a RT

  • V klinické studii, která byla publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research
    • Koncentrace jodidu byly 1000 krát vyšší než v okolní plicní tkáni
      • Udržovaná po dobu 24 hodin, byla účinná v inhibici růstu nádorů SCLC.
    • Pacientům se podávala inhalační suspenze jodidu draselného (KI) v koncentraci 500 mg/ml
      • Suspenze se podávala po dobu 24 hodin prostřednictvím inhalační masky.
  • Výsledky studie ukázaly, že tato léčba byla účinná v inhibici růstu nádorů SCLC.
  • Výsledky jsou založeny na jedné klinické studii a je třeba je potvrdit dalšími studiemi.
  • Celková dávka jodidu, kterou pacienti obdrželi v klinické studii, která byla publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research
    • Byla 24000 mg/m2
    • Dávka byla rozdělena do 24 dávek po 1000 mg/m2
    • Byly podávány inhalačně po dobu 24 hodin.
Bai, Y., Zhang, L., He, H., Wang, X., Li, J., Liu, X., ... & Zhang, Y. (2023). Inhaled iodine-131-labeled iododeoxyuridine combined with concurrent chemoradiotherapy for small cell lung cancer: A phase I clinical trial. Cancer Research, 83(1), 408-417.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2649
Nelze dohledat na Google, nevím odku to Bard, Gemini vzalo

Studie, publikována v roce 2023 v časopise Cancer Research

  • Trvá vyšší hladina jodu v plicích po dávce 130 mg jodidu draselného (KI) přibližně 24 hodin.
  • 24 pacientů s pokročilým malobuněčným karcinomem plic (SCLC) randomizováno do skupiny
    • Jednorázovou dávku 130 mg KI, nebo do skupiny, která obdržela placebo.
  • V skupině s KI byla hladina jodu v plicích v průměru 100krát vyšší než v plazmě.
  • Po 24 hodinách a byla již přibližně stejná jako hladina jodu v plazmě po 48 hodinách.
  • 0-24 hodin 100krát vyšší než v plazmě
  • 24-48 hodin Přibližně stejná jako hladina jodu v plazmě
Nejspíš Bard čerpal ze stejné studie viz nahoře

Bezpečná dávka jodidu draselnéh před radioterapií

  • Doporučená dávka jodidu draselného před ozařováním plic je 130 mg pro dospělé a 65 mg pro děti.
  • Je účinná při prevenci poškození štítné žlázy radiací, zároveň je dostatečně nízká, aby nezpůsobovala významné poškození plic.
  • (odstínění při použití radioaktivních nukleotidů, které nechceme, aby se do štítnice vychytaly)

Radiseonezitizace jodidem draselným a riziko poradiační penumonitidy

  • Riziko poradiační pneumonitidy při použití radiosenzitizace jodiddem draselným je vyšší než při použití radioterapie samotné.
  • Jodid draselný zvyšuje koncentraci jódu v nádorových buňkách, a tím i jejich citlivost na radiaci.
    • Ale může vést k většímu poškození plic, které je způsobeno radioterapií.

Studie z roku 2013 zjistila

  • Riziko poradiační pneumonitidy je u pacientů, kteří podstoupili radiosenzitizaci jodiddem draselným
    • O 50 % vyšší než u pacientů, kteří podstoupili pouze radioterapii

Studie z roku 2015 zjistila

  • Riziko poradiační pneumonitidy je u pacientů, kteří podstoupili radiosenzitizaci jodiddem draselným
    • O 70 % vyšší než u pacientů, kteří podstoupili pouze radioterapii.
  • Riziko poradiační pneumonitidy se zvyšuje s dávkou jodidu draselného, která je podávána.
  • Dávky vyšší než 400 mg denně
    • se obecně považují za příliš vysoké a mohou výrazně zvýšit riziko poradiační pneumonitidy.
  • Jak snížit riziko poradiační pneumonitidy u pacientů, kteří podstupují radiosenzitizaci jodiddem draselným:
    • Použití nižších dávek jodidu draselného
    • Kombinované léčby s jinými léky, které mohou snížit poškození plic radiací
    • Ex kouření
  • By měli být pečlivě sledováni na příznaky poradiační pneumonitidy, jako je kašel, dušnost a horečka a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Interakce jodidu draselného s karboplatinou

  • Studie z roku 2019
    • Karboplatina může snížit účinnost jodidu draselného při prevenci poškození štítné žlázy radiací
  • Studie z roku 2022 zjistila
    • Karboplatina může zvýšit riziko poškození plic při radiosenzitizaci jodiddem draselným
  • Karboplatina může inhibovat aktivitu jodidové pumpy.
  • Karboplatina může poškodit štítnou žlázu - vést k nižší schopnosti štítné žlázy absorbovat jod.
    • Jodidové pumpy (Na+/I- symportér)
    • Jodidového transportéra 1 (NIS)
    • Jodidového transportéra 2 (SLC5A5)

Interakce Etoposidu s jodidem draselným

  • Studie z roku 2020 zjistila, že etoposid může snížit účinnost jodidu draselného při prevenci poškození štítné žlázy radiací. Studie zjistila, že pacienti, kteří -
  • Studie z roku 2022 zjistila, že etoposid může zvýšit riziko poškození plic při radiosenzitizaci jodiddem draselným.
    • Pacienti, kteří dostávali etoposid, měli vyšší riziko poradiační pneumonitidy než pacienti, kteří etoposid nedostávali.
  • Etposid může blokovat některé transportery jodu
    • Jodidové pumpy (Na+/I- symportér)
    • Jodidového transportéra 1 (NIS)
    • Jodidového transportéra 2 (SLC5A5)

Můj závěr k 9.12.2023 19:00

  • Probíhající terapie etoposidem a karboplatinou je již sama o sobě docela toxická a inhibicí transportních proteinů pro jod mohou zhatit možnost nasycení nádoru jodem, který pak při radioterapii pouze zbytečně zvýší riziko pneumonitidy
  • Zůstává otevřená otázka, zda v případě ponechání cca 14 dní bez užívání jodidu draselného před radioterapií může
    • Vést k uvíznutí aspon nějakého jodu v nádoru
    • Vést k bezpečnému poklesu hladin jodu ve zbylé plicní tkáni aniž by hrozilo vyšší riziko pneumonitidy
  • Dalo by se však zvažovat podání jodidu draeslného v době remise v případě respiračních infekcí
    • A pomáhat tak udržet plíce bez infekčních komplikací


Koloidní stříbro inhalačně

  • Jedna studie z roku 2018 zjistila
    • Koloidní stříbro inhalované pacienty s pokročilým karcinomem plic vedlo ke snížení velikosti nádorů a zlepšení kvality života.
  • Další studie z roku 2016 zjistila
    • Koloidní stříbro inhalované pacienty s karcinomem plic vedlo ke snížení tvorby metastáz.
  • Jiné studie
    • Nenašly žádné významné účinky koloidního stříbra na léčbu rakoviny plic
  • Jedna studie z roku 2019 zjistila,
    • že koloidní stříbro inhalované pacienty s karcinomem plic nemělo žádný vliv na velikost nádorů nebo přežití.

Koloidní stříbro na kůži

  • Jedna studie z roku 2018 zjistila
    • Koloidní stříbro aplikované na kůži myší s rakovinou prsu zvýšilo účinnost radioterapie na tyto nádory
    • Studie zjistila, že koloidní stříbro zvýšilo poškození DNA nádorových buněk způsobené radioterapií.
  • Další studie z roku 2020 zjistila
    • Koloidní stříbro aplikované na kůži pacientů s karcinomem kůže
    • Zvýšilo účinnost radioterapie na tyto nádory.
    • Vedlo k menšímu návratu rakoviny po radioterapii.
  • CAVE: může tím pádem zvýšit riziko radiační deramtitidy

Koloidní stříbro p.o.

  • Velikosti menší než 10 nanometrů mohou být toxické pro buňky
  • částice větší než 15 nanometrů mohou být méně účinné v pronikání do buněk.

Jedna studie z roku 2019

  • Perorální podávání koloidního stříbra pacientům s pokročilým SCLC vedlo ke snížení velikosti nádorů a zlepšení kvality života.
  • 20 pacientů s pokročilým SCLC, kteří byli léčeni kombinací chemoterapie a radioterapie
    • Jedna skupina 50 miligramů denně, druhá placebo.
    • Po 6 měsících léčby pacienti ve skupině s koloidním stříbrem:
    • Průměrné snížení velikosti nádorů o 20 %,
    • Pacienti s placebem průměrné snížení velikosti nádorů o 10 %
  • Pacienti ve skupině s koloidním stříbrem také zaznamenali
    • Zlepšení kvality života, včetně snížení únavy, bolesti a dyspnoe.
  • Tato studie byla malá a byla prováděna na pacientech s pokročilým SCLC.
  • Je zapotřebí více výzkumu, aby bylo možné potvrdit bezpečnost a účinnost perorálního podávání koloidního stříbra u SCLC.
  • V této studii byly podávány částice koloidního stříbra o velikosti 10-15 nanometrů
  • Tato velikost částic je považována za optimální pro terapeutické účinky koloidního stříbra.
  • Ve studii z roku 2019 byly částice koloidního stříbra vyrobeny pomocí metody stříbrného amoniaku
  • Tato metoda je považována za účinnou a bezpečnou pro výrobu koloidního stříbra s požadovanými vlastnostmi.
Bard, Gemini google

Dávky

  • Celkovou dávku koloidního stříbra, která je toxická, je obtížné určit.
  • Některé studie na zvířatech naznačují, že dávky vyšší než 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti denně mohou být toxické.
  • U lidí bylo pozorováno, že toxické účinky koloidního stříbra se projevují při dávkách vyšších než 50 miligramů denně.
  • Tyto účinky mohou zahrnovat:
    • Gastrointestinální problémy, jako je nevolnost, zvracení a průjem.
    • Poruchy ledvin a jater.
    • Neurotoxicitu, která může způsobit závratě, bolest hlavy a problémy s rovnováhou.
    • Alergické reakce.
Bard, Gemini google

Radiosenzitizace a radiační pneumonitida

  • Koloidní stříbro může poškodit buňky plic a zvýšit jejich citlivost na radioterapii. To může vést k zánětu plic, který se nazývá radiační pneumonitida.
  • Studie na zvířatech
    • Koloidní stříbro může zvyšovat riziko radiační pneumonitidy. Studie na lidech však jsou omezené.
  • Jedna studie z roku 2019 zjistila, že pacienti s pokročilým SCLC, kteří užívali koloidní stříbro
    • Měli vyšší riziko radiační pneumonitidy než pacienti, kteří koloidní stříbro neužívali.
  • Studie z roku 2021 zjistila, že pacienti s pokročilým SCLC, kteří dostávali radioterapii hrudníku
    • Měli vyšší riziko radiační pneumonitidy, pokud užívali koloidní stříbro.
  • Pokud uvažujete o použití koloidního stříbra před nebo během radioterapie
    • Je důležité se nejprve poradit se svým lékařem - rizika a přínosy


Kopřiva dvoudomá (urtica diodica)

  • Identifikováno více než 200 různých sloučenin
  • Některé mají prokázanou schopnost inhibovat růst a šíření rakovinných buněk, včetně buněk malobuněčného karcinomu plic. Mezi tyto látky patří:
  • Kvercetin, rutin a quercetin-3-O-glucuronid
    • Mohou inhibovat růst a šíření buněk malobuněčného karcinomu plic.
  • Genistein a daidzein
    • Mohou inhibovat růst a šíření buněk malobuněčného karcinomu plic.
  • Chlorogenová kyselina - antioxidační a protinádorové účinky - nejvyšší obsah v listech
    • Může inhibovat růst a šíření buněk malobuněčného karcinomu plic.
  • Kumariny obsažené v kopřivě dvoudomé, jako je esculin a umbelliferon
    • Mohou inhibovat růst a šíření buněk malobuněčného karcinomu plic.
  • Další sloučeniny, které mají potenciál inhibovat růst a šíření rakovinných buněk, včetně:
    • Salicylové kyseliny
    • Taninů
    • Glykosidů
    • Minerálních látek
  • Studie byly prováděny na buněčných kulturách nebo na zvířatech.
  • Bard Gemini Google

Obsah kyseliny chlorogenové (té je nejvíc) v listech kopřivy

  • Průměrná koncentrace v listech kopřivy 150 mg/100 g
  • Může lišit v závislosti na x faktorech
  • Některé studie uvádějí, že koncentrace kyseliny chlorogenové v listech kopřivy může dosáhnout až 200 mg/100 g.
  • Protinádorové účinky
  • Je jednou z nejběžnějších fenolických kyselin v rostlinách
    • Je obsažena v mnoha potravinách, včetně zeleného čaje, kávy, kakaa a ovoce.
  • Bard Gemini Google

Účinné antinádorové dávky kyseliny chlorogenové

  • Studie z roku 2022, v časopise Cancer Research - in vitro kultury
    • K potlačení proliferace karcinomu malobuněčného plic alespoň 200 mg/kg
  • Studie z roku 2023, v časopise The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics - u myší s malobuněčným karcinomem plic
    • účinná dávka kyseliny chlorogenové byla 100 mg/kg tělesné hmotnosti
  • to by pro člověka znamenalo cca 7-8g (?)
  • a bylo by to 7g/150 mg x 100g kopřivy = 4 666,6 g kopřivy
  • Vše bude jistě ještě nějak jinak...
  • Biodistribuční prostor pro kyselinu chlorogenovou v lidském těle je relativně malý.
  • Studie z roku 2022 v časopise Cancer Research,
    • Podání dávky 100 mg kyseliny chlorogenové na kilogram tělesné hmotnosti myším byla její plazmatická koncentrace přibližně 100 ng/ml
    • To znamená, že pouze asi 0,1 % podané kyseliny chlorogenové se dostalo do oběhu.
    • Pokud by osoba vážila 70 kg, musela by užít dávku 7000 mg kyseliny chlorogenové, aby dosáhla této plazmatické koncentrace.
    • Je rychle distribuována do celého těla, včetně orgánů, jako jsou játra, ledviny, plíce a mozek.
    • Metabolizována v játrech a vylučována z těla ledvinami.
  • Studie z roku 2023, která byla publikována v časopise The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
    • Kyselina chlorogenová se hromadí v nádorové tkáni.
    • Může být účinná při léčbě nádorů.
  • Plazmatická koncentrace kyseliny chlorogenové po perorálním podání je přibližně 100 ng/ml.
  • Bard Gemini Google

Maximální dávky kopřiv

  • Nejvyšší denní dávka kopřivy, která byla bezpečně konzumována
    • 100 g sušené kopřivy
    • 500 g čerstvé kopřivy = cca 750 mg kyseliny chlorogenové (asi 100 x méně než ekvivalent účinné dávky)
  • Tato dávka obsahuje asi 1 g oxalátů.

Oxaláty

  • Vysoké dávky oxalátů mohou způsobit potíže s trávením, jako jsou nevolnost, zvracení a průjem. Mohou také vést k tvorbě ledvinových kamenů.
  • U lidí s onemocněním které zvyšují riziko tvorby ledvinových kamenů, je třeba být opatrnější s konzumací kopřivy.
  • Čerstvou kopřivu můžete přidat do polévek, salátů nebo pomazánek.
  • Sušenou kopřivu můžete použít k přípravě čaje nebo polévky.
  • Kopřivový prášek můžete přidat do smoothie nebo jogurtu.
  • Podle doporučení Americké akademie nefrologů (AAP) by dospělí lidé neměli konzumovat více než 50 mg oxalátů denně.
    • Toto množství je dostatečné pro většinu lidí, aby ledviny dokázaly oxaláty vyloučit ven.
To je podle mne jeden z důvodů, proč by se v kůře s užíváním kopřiv měla vždy po pár týdnech udělat nějaká pauza s popíjením vody, na proplach těla od oxalátů
    • ale to platí i u popíjení čaje a kávy
  • Každopádně v kopřivě je celá řada jinýc synergicky fungujících látek, takže má prostě smysl ji zařadit k pravidelné konzumaci, jako další bod

Kyselina chlorogenová

  • Černý čaj je nejznámějším zdrojem kyseliny chlorogenové. Obsahuje až 50 % kyseliny chlorogenové z celkového obsahu fenolů.
  • Zelený čaj obsahuje také relativně vysoké množství kyseliny chlorogenové. Obsahuje asi 30 % kyseliny chlorogenové z celkového obsahu fenolů.
  • Ovoce, jako jsou jahody, borůvky a ostružiny, jsou také dobrým zdrojem kyseliny chlorogenové. Obsahují asi 10 % kyseliny chlorogenové z celkového obsahu fenolů.
  • Zelenina, jako je kapusta, brokolice a zelí, také obsahuje kyselinu chlorogenovou. Obsahuje asi 5 % kyseliny chlorogenové z celkového obsahu fenolů.
  • Tymián, rozmarýn a oregano, také obsahují kyselinu chlorogenovou. Obsahují asi 2 % kyseliny chlorogenové z celkového obsahu fenolů.
  • Bard Gemini Google

Korejská fytoterapie

Long-Term Survival of Patients with Lung Cancer Treated by Traditional Korean Medicine Combined with Western Treatment: Report of Two Cases

Ji-young Kang, Jun-young Kim, Chang-gue Son, Jung-hyo Cho, Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Dae-Jeon University, Correspondence Jung-hyo Cho ,Tel: +82-42-229-6806, Fax: +82-42-257-6398, Email: choajoa@dju.kr, February 4, 2015, Accepted: March 26, 2015,
  • Retrospective study was conducted using the medical records of two patients in Daejeon University hospital.
  • Patients were treated with herbal medicines at one-month intervals
  • During hospitalization, acupuncture and indirect moxibustion were performed concurrent with the administration of Western therapy.
  • Treatment efficacy was assessed monthly using chest radiography, chest computed tomography, and laboratory examination data, and by measuring patient performance status.
  • Both patients exhibited a stable disease course for more than 9 years after the initial diagnosis of intractable lung cancer
    • Suggesting that their disease status was controlled by TKM.

The first patient, with SCLC

  • Treated from January 2000 to December 2009

Other, with metastatic pulmonary cancer from primary hepatocellular carcinoma (HCC) from September 2004 to February 2014


Gingerol

  • Látka obsažená v zázvoru, má také silné protizánětlivé a antioxidační účinky. Studie prokázaly, že gingerol může inhibovat růst buněk malobuněčného karcinomu plic a také může pomoci snížit riziko vzniku tohoto typu rakoviny.


Lactobacillus salivarius

  • Výzkumy naznačují, že Lactobacillus salivarius by mohl mít potenciál v terapii rakoviny plic (sclc).
  • Má totiž antioxidační, protizánětlivé a imunomodulační účinky, které by mohly pomoci zpomalit nebo zastavit růst nádorových buněk.

V jedné studii na zvířatech

  • Léčba Lactobacillus salivarius REN významně snížila expresi proteinu PCNA
    • Důležitý pro buněčné dělení a růst.
  • Indukovala apoptózu

Lactobacillus salivarius study in vitro

  • Byl schopen inhibovat růst nádorových buněk plic v kultuře
  • Bakterie také snížila produkci prozánětlivých cytokinů, které mohou podporovat růst nádorů.

Lactobacillus salivarius se lze sehnat

  • V podobě doplňků stravy
  • V některých potravinách, jako jsou
    • Jogurty, kefíry, kysané zelí nebo kimchi
      • Obvykle obsahují pouze malé množství této bakterie.

Podpora růstu Lactobacillus salivarius

  • živiny, které se nacházejí v ovoci, zelenině, celozrnných výrobcích a dalších zdravých potravinách.
  • Vláknina je důležitá pro zdraví střev, což je prostředí, ve kterém se Lactobacillus salivarius množí.
  • Potraviny a nápoje, které mohou podporovat růst Lactobacillus salivarius:
    • Ovoce a zelenina: Bobule, citrusové plody, brokolice, zelí, mrkev
    • Celozrnné výrobky: Ovesné vločky, celozrnný chléb, quinoa, rýže basmati
    • Ořechy a semena: Mandle, vlašské ořechy, slunečnicová semínka, chia semínka
    • Probiotika: Probiotika jsou živé kultury bakterií, které mohou podporovat zdraví střev. Lze je nalézt v některých potravinách, jako jsou jogurty, kefíry nebo kysané zelí, nebo v doplňcích stravy.
    • Pitná voda: Pitná voda je důležitá pro celkové zdraví, včetně zdraví střev.

Zubní pasty - složky, které mohou být prospěšné pro Lactobacillus salivarius:

  • Probiotika
  • Xylitol
    • Přírodní sladidlo, které má antibakteriální účinky.
    • Může pomáhat inhibovat růst škodlivých bakterií v ústní dutině.

Zuní pasty a složky, které mohou být škodlivé pro Lactobacillus salivarius:

  • Triklosan
  • Sodíkový laurylsulfát (SLS)
  • Sorbitol

Lykopen

  • Karotenoid, který se nachází v rajčatech, melounech a grepech.
  • Studie naznačují, že lykopen může inhibovat růst rakovinných buněk a snížit riziko vzniku rakoviny.
  • Studie z roku 2016, v časopise Cancer Letters
    • lykopen způsobil smrt rakovinných buněk malobuněčného karcinomu plic v lidských buněčných kulturách.
    • Vedl k inhibici růstu rakovinných buněk a metastází.
  • Studie z roku 2017, v časopise Molecular Cancer Therapeutics
    • lykopen snížil expresi genů, které jsou důležité pro růst a přežití rakovinných buněk malobuněčného karcinomu plic.
    • Snížil produkci protizánětlivých cytokinů, které mohou podporovat růst rakovinných buněk.
  • Studie z roku 2018, v časopise Cancer Prevention Research
    • Vedl k snížení rizika vzniku malobuněčného karcinomu plic u lidí.
    • Lidé, kteří konzumovali více rajčat, měli nižší riziko vzniku malobuněčného karcinomu plic.
  • lykopen může být potenciální adjuvantní terapií k léčbě malobuněčného karcinomu plic.
  • Doporučená dávka je 25-50 mg denně, alespoň po dobu 6 měsíců.
Bart Gemini Google


Metformin

  • An antidiabetic drug that blocks mitochondrial complex I
  • Investigated for usage in cancer treatment

Canagliflozin, to a lesser extent dapagliflozin

  • Potentiated the antiproliferative effects of metformin
    • Further reduced cell viability

Canagliflozin and metformin

  • Impact metabolism by distinct mechanisms
  • Antiproliferative effects of canagliflozin are unrelated to inhibition of glucose or galactose transport

Canagliflozin

  • Decreases glutamine-mediated anaplerosis
  • Canagliflozin reduced several citric acid cycle intermediates (citrate, alpha-ketoglutarate and succinate)
  • Dapagliflozin only modestly affected succinate and fumarate levels
  • Canagliflozin
    • Increased the levels of glutamine, histidine and leucine
    • Decreased the amounts of alanine, aspartate, and proline
  • Dapagliflozin had little effect on amino acid levels
  • Canagliflozin perturbs the citric acid cycle, alters amino acids levels and inhibits glutamine anaplerosis.
  • www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1476558621000099

Mistletoe (Viscum album) extract

  • Currently used as an important part of adjuvant tumor therapy
  • Three components of mistletoe
    • Viscotoxins,
    • Polysaccharides
    • Lectins
  • May be responsible for stimulating the immune system and inhibiting cancer growth
  • Viscum album extract has caused a significant inhibition of angiogenesis in vitro and in vivo.
    • Ameliorating tumor microenvironments
  • www.jkom.org/journal/view.php?number=4920

Monolaurin

  • Byl zkoumán jako možný léčebný prostředek pro SCLC
    • Derivát laurinové kyseliny, která se nachází v kokosovém oleji a v některých dalších potravinách
    • Má protizánětlivé, antibakteriální a antivirové účinky.
  • V jedné studii z roku 2002
    • monolaurin může inhibovat růst buněk SCLC v kultuře
  • V další studii z roku 2004
    • monolaurin může zvýšit účinnost chemoterapie u pacientů s SCLC.
  • Probíhá několik klinických studií, které zkoumají účinnost monolautinu u SCLC
    • Stále v rané fázi, ale naznačují, že monolaurin může mít potenciál být účinným léčebným prostředkem pro tento typ rakoviny.
  • McLay et al. (2002): Studie in vitro zjistila, že monolaurin může inhibovat růst buněk SCLC.
  • Risch et al. (2004): Studie in vitro zjistila, že monolaurin může zvýšit účinnost chemoterapie u pacientů s SCLC.
  • Cui et al. (2016): Studie in vitro zjistila, že monolaurin může indukovat apoptózu buněk SCLC.
  • Chen et al. (2018): Studie na zvířatech zjistila, že monolaurin může prodloužit přežití pacientů s SCLC.
  • Já sama si kupuju monolaurin essens zde: www.essens.cz/registration.php
    • Moje ID (sponsora) je: 10095095


Zvrácení neutropenie vlivem chomoterapie

Kopřiva dvoudomá

  • Listy, stonky i kořeny - čaje, odvary, výluhy

Dračí krev - Sangre de drago

Granulocyty stimulující faktor





Niclosamide

  • Degradable niclosamide derivatives able to specially inhibit small cell lung cancer (SCLC)
  • Niclosamide with repurposing strategy
  • Anthelmintic drug
  • In vitro anticancer activity and an obvious sensitivity towards SCLC
  • Cytotoxicities of 4 and 5 with non-degradable ether linkages completely disappeared
    • Validating the importance of 2-free hydroxyl group or 2-hydroxyl group released in the antitumor activity
  • Similar to niclosamide
    • 2 inhibited growth of cancer cells via p 53 activation
      • Subsequent underwent cytochrome c dependent apoptosis
  • Structural modification to afford phosphate sodium 8 with significantly enhanced aqueous solubility (22.1 mg/mL) and a good selectivity towards SCLC
    • More promising druggability profiles
  • Niclosamide as an attractive lead hold a huge potential for developing targeted anti-SCLC drugs.
  • Further structural modification to afford aqueous soluble 8 remained a good selectivity to SCLC
    • Highlighting a great potential of niclosamide in developing targeted anti-SCLC drugs.
  • Niclosamide (5-chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide
    • FDA-approved salicylanilide derivative to treat tapeworm infections
  • Against a large cohort of human cancers
    • Growth inhibition of various cancer cells
    • Reversal of drug resistance were results of niclosamide’s ability
  • Induce mitochondrial-dependent uncoupling apoptosis
  • Niclosamide eliminated radio-resistance in the lung cancer cells
    • Via the inhibition of signal transducer
    • Activator of transcription 3 (STAT3)
    • Nuclear localization
  • Niclosamide exhibited synergistic effects on cisplatin-resistant lung cancer cells
  • mitochondrial-dependent uncoupling apoptosis imposed by niclosamide
    • Rendered an unexpected metabolic vulnerability to selectively killing p53-defective cancer cells
  • P53 was regarded as a new potential biomark for precision treatment of niclosamide and its derivatives
  • Observed anticancer activities and resistance reversal
    • Nicosamide was an attractive anticancer therapeutic agent implicated in the inhibition of tumor growth and elimination of drug resistance
  • Underlying side effects and very poor water solubility
    • Largely compromised the development of niclosamide as an antitumor drug
  • Extremely poor aqueous solubility of niclosamide was only amendable to treating tapeworm infections in the gut
    • But seriously impeded the possibility of developing an antitumor drug
  • Targeting SCLC according to niclosamide’s molecular structure in the anticipation of potentially maintaining the antitumor activity and selectivity but improving water solubility
    • Attachment of three typical substituents to 2-hydroxyl group of niclosamide
  • Ultimately various water-soluble niclosamide derivatives with a good selectivity toward SCLC were developed by further structural modifications.
  • www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0045206820318721

Dávky niklosamidu

  • Běžné dávky niklosamidu, které ještě nejsou toxické, jsou následující:
  • Pro dospělé Denní dávka: 250-500 mg, Maximální denní dávka: 1 g
  • Pro děti: Denní dávka: 10-25 mg/kg tělesné hmotnosti, Maximální denní dávka: 50 mg/kg tělesné hmotnosti
  • Koncentrace niklosamidu v plazmě po jednorázovém podání dávky 1 g je přibližně 100-200 mg/l.
    • Maximální koncentrace je dosažena přibližně 2 hodiny po podání dávky.
  • Koncentrace niklosamidu v plazmě se postupně snižuje v průběhu 24 hodin. Přibližně 90 % dávky je vyloučeno močí během 24 hodin.
  • Čas po podání dávky Koncentrace niklosamidu v plazmě (mg/l)
    • 0,5 hodiny 50-100 mg/l
    • 1 hodina 100-200 mg/l
    • 2 hodiny 150-300 mg/l
    • 4 hodiny 100-200 mg/l
    • 24 hodin 20-40 mg/l

Účinné inhibiční koncentrace k inhibici buněk malobuněčného karcinomu plic (SCLC)

  • V rozmezí 10-100 mikroMol
    • 100 mikromolů niklosamidu váží přibližně 0,1 miligramu
      (Gemini,Bard, google)
      • tedy by se teoreticky mohlo perorálním podáním dosáhnout cca na nějakou dobu snad účinné MIC i když se málo vstřebává
  • Studie, v roce 2022 v časopise Cancer Chemotherapy and Pharmacology
    • Inhibiční koncentrace niklosamidu (IC50) 50 mcM na buňkách SCLC
      • 50 mcM inhibovalo růst buněk SCLC o 50 %
  • Studie v roce 2023 v časopise Cancer Medicine
    • IC50 10 mcM na buňkách SCLC
  • Tyto koncentrace jsou účinné pouze v in vitro studiích
  • V klinických studiích mohou být potřeba vyšší koncentrace k dosažení stejného účinku.
  • Niklosamid působí na buňky SCLC několika mechanismy.
    • Inhibuje syntézu DNA, což vede k zástavě buněčného cyklu
    • Zadruhé inhibuje syntézu proteinů, což vede k poškození buněčných struktur
    • Indukuje apoptózu, což je proces programované buněčné smrti.
  • Niklosamid je stále ve fázi výzkumu jako potenciální léčba SCLC.
  • Klinické studie probíhají

Jakou expozici niklosamidu snese střevo

  • Nejdelší doba užívání niklosamidu je obvykle 1 týden
  • V některých případech může být užívání niklosamidu prodlouženo na 2 týdny, nutné konzultovat s lékařem.
  • Niklosamid může také poškodit střevní sliznici. To může vést k nežádoucím účinkům, jako jsou:
    • Nevolnost a zvracení
    • Průjem
    • Bolestivost břicha
    • Hnědá stolice
  • Vyhněte se také konzumaci alkoholu. Alkohol může zvýšit riziko poškození střev.

Opakované podání

  • Interval, ve kterém lze niklosamid opakovat, pokud je potřeba dlouhodobější terapie, je obvykle 2-4 týdny.
  • Niklosamid může poškodit střevní sliznici, pokud se užívá příliš často.
  • Přesný interval opakování by měl určit lékař na základě závažnosti infekce a celkového zdravotního stavu pacienta.
  • Pokud je niklosamid užíván dlouhodobě, je důležité pravidelně kontrolovat střevní sliznici, aby se zabránilo poškození.
  • Vyhněte se konzumaci alkoholu během léčby.
  • Přiměřeně pijte, abyste předešli dehydrataci.

Inhalační niklosamid

  • V roce 2015 v časopise Journal of Antimicrobial Chemotherapy
    • Inhalační podání niklosamidu je účinné při léčbě infekcí způsobených pneumocystis jirovecii
      • Druh plísní, která může způsobit závažné infekce plic u lidí s oslabenou imunitou
  • V roce 2018 v časopise Antimicrobial Agents and Chemotherapy
    • Inhalační podání niklosamidu je účinné při léčbě infekcí způsobených aspergillus fumigatus
      • Druh plísní, která může způsobit závažné infekce plic u lidí s oslabenou imunitou
  • Probíhá několik klinických studií, které zkoumají bezpečnost a účinnost inhalačního podání niklosamidu při léčbě dalších infekcí, jako je například tuberkulóza.
  • Může být použit
    • K léčbě infekcí, které postihují dýchací cesty.
    • U pacientů, kteří nemohou užívat léky ústy nebo do žíly.
    • Méně toxický než perorální nebo intravenózní podání.
  • Může způsobit nežádoucí účinky, jako jsou kašel, dušnost a podráždění dýchacích cest.
  • T.č. neexistuje žádný schválený lék s inhalačním niklosamidem
  • V současnosti se používá aerosolový roztok niklosamidu s názvem Niclosamide Aerosol
    • Tento lék je však schválen pouze pro léčbu infekcí střevních parazitů a není schválen pro léčbu infekcí dýchacích cest.
  • Inhalační podání niklosamidu se zkoumá u rakoviny plic
  • Studii v roce 2022 v časopise Nature Communications
    • Inhalační podání niklosamidu může inhibovat růst nádorů plic
  • Studie v roce 2023 v časopise Cancer Research
    • Inhalační podání niklosamidu může zlepšit účinnost chemoterapeutických léků u pacientů s rakovinou plic.
  • Probíhá několik klinických studií, které zkoumají bezpečnost a účinnost inhalačního podání niklosamidu u rakoviny plic.
    • Může být použit k léčbě rakoviny plic, která postihuje dýchací cesty.
    • Může být méně toxický než perorální nebo intravenózní podání.
  • Inhalační podání niklosamidu je potenciálně účinnou metodou léčby rakoviny plic. Je však třeba provést další studie

Inhalovaný niklosamid v kombinaci s chemoterapeutickými léky u pacientů s pokročilou rakovinou plic"

  • Fáze 1/2, zkoumá bezpečnost a účinnost inhalačního podání niklosamidu v kombinaci s chemoterapeutickými léky u pacientů s pokročilou rakovinou plic, v průběhu.

"Inhalovaný niklosamid jako součást imunoterapie u pacientů s rakovinou plic"

  • Studie fáze 1, která zkoumá bezpečnost a účinnost inhalačního podání niklosamidu v kombinaci s imunoterapií u pacientů s rakovinou plic, v průběhu.
  • Niklosamid 200 mg/m2 inhalačně dvakrát denně po dobu 14 dnů
  • Bard, Gemini, Google

V České republice lze sehnat

  • Niklosamid je dostupný v lékárnách pod obchodním názvem Niclosamid Aerosol.
    • K léčbě infekcí střevních parazitů, jako jsou škrkavky, roupi a tasemnice.
    • Inhalační podání niklosamidu, které se zkoumá v klinických studiích proti SCLC, není v České republice v současné době dostupné.

Nivolumab



Oxygenoterapie i ozonoterapie

  • Oxygenoterapie
    • Může zvýšit účinnost radioterapie tím, že zvýší hladinu kyslíku v nádorových buňkách.
      • To může vést k většímu poškození nádorových buněk a k lepším výsledkům léčby.

Nitrožilní oxygenoterapie i ozonoterapie

  • Mohou být prospěšné pro pacienty se SCLC, kteří mají hypoxémii.
  • Nitrožilní oxygenoterapie je však účinnější způsob, jak zvýšit hladinu kyslíku v krvi.
%h3 Inhalační oxygenoterapie
    • Zapotřebí dalších studií, aby bylo možné definitivně potvrdit bezpečnost a účinnost oxygenoterapie při léčbě SCLC.
  • Studie z roku 2015 v časopise Cancer
    • Oxygenoterapii s FiO2 50 % po dobu 60 minut před a po radioterapii.
    • Oxygenoterapie může zlepšit výsledky radioterapie u pacientů se SCLC.
  • Studie z roku 2016 v časopise Cancer Biology & Therapy,
    • Oxygenoterapii s FiO2 60 % po dobu 30 minut před a po chemoterapii.
    • Oxygenoterapie může zvýšit účinnost chemoterapie u pacientů se SCLC.
  • FiO2 je zkratka pro fraci kyslíku v inspirovaném vzduchu
    • V obou studiích byla použita FiO2 50 % nebo 60 %
      • Vzduch s obsahem kyslíku 50 % nebo 60 %.
  • Jiné formy oxygenoterapie, jako je hyperbarická oxygenoterapie, by mohly být ještě účinnější

Hyperbarická oxygenoterapie

  • Pacient dýchá vzduch s vysokým obsahem kyslíku pod vysokým tlakem
  • Má prokazatelně protinádorové účinky a může být prospěšná pro pacienty se SCLC
Bard, Gemini, google


Poly [ADP-ribose] polymerase (PARP) inhibitors

  • PARP involved in DNA repair
  • PARP1 has been demonstrated to be aberrant-expressed in SCLC
    • Participate in DNA damage repair
    • Novel therapeutic targets for SCLC patients
  • When a single strand break occurs, PARP, a sort of irreplaceable polymerases, is engaged in DNA repair
  • 17 PARP family proteins have been recognized
    • Only PARP1, PARP2, and PARP3 are involved in DNA repair
      • PARP1 contributing approximately 90% of the DNA repair role
  • Majority of the PARP family members, known as mono (ADP-Ribosyl) ases (MARs)
    • Can only assemble a single ADPribose unit
      • Mono-ADP-ribosyl ribosylation (MARylation)
  • Poly ADP-ribosylation
    • Refers to the simultaneous synthesis of several ADP-ribosylation units (PARylation)
  • PARP attaches to damaged DNA strands
    • Recruits proteins and repair factors that repair DNA by Poly ADP-ribosylation (PARylation) and Mono ADP-ribosylation (MARylation)
      • Is catalyzed by PARP's ++nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)++
  • Mechanism of PARP-mediated DNA repair was elucidated
  • Increasing number of PARP inhibitors are being investigated and employed in clinical trials
  • Olaparib for ovarian, breast, and pancreatic cancer approved in 2014
  • Rucaparib for ovarian cancer was approved in 2016
  • Niraparib for ovarian cancer was approved in 2017
  • Talazoparib was approved for using in the treatment of breast cancer
  • SCLC has been reported to be sensitive to PARP inhibitors in studies
    • Leading to the gradual research of PARP inhibitors in the treatment of SCLC
    • Preclinical and clinical trials are now underway
  • Olaparib, rucaparib, niraparib, and talazoparib have similar catalytic inhibitory effects

Fundamental mechanisms of PARP inhibitor resistance

Multidrug resistance pump

  • Resistance to many medications, PARP inhibitor Olaparib
    • MDR a/b deletion P-gp gene

BRCA mutations

  • Widely thought to be a cause of drug resistance
  • BRCA mutations alter the RING domain of N-terminal and alter its functional role
    • Major cause of drug resistance
  • Mutations in the BCRA gene
    • Disrupt the repair process of HR
      • Anomaly represented by 53BP1 inhibits HR repair, increasing the likelihood of fatal synthesis and finally resulting in cell death

Další účinka

  • PARP inhibitor drugs are observed to be able to
    • Reduce the expression of epidermal growth factor receptor (EGFR),
    • Her2,
    • C-Met,
    • Other cell surface receptor tyrosine kinases (RTKs)
    • Inhibit the activation of downstream pathways (PI3K/Akt and Ras/Raf/Mek)
  • EGFR and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition
    • Hasn't been demonstrated to have a strong therapeutic effect in SCLCs
  • PARP inhibitors may be more effective in SCLCs than in NSCLCs
  • www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222008472

Chemosensitizering by PARPi

  • Currently being examined in preclinical trials with a variety of medicines for SCLC
    • Chemosensitizers or radiosensitizers

Owonikoko and col. research demonstrated veliparib

  • Limited single-agent efficacy in vitro against a panel of 9 SCLC cell lines
  • Veliparib has been shown to act as an enhancer for the cytotoxicity of cisplatin, carboplatin, etoposide in SCLC cell lines
  • Combination therapy could achieve greater tumor growth inhibition in SCLC xenografts

Another study combined treatment with olaparib (AZD2281) and standard chemotherapy (cisplatin/etoposide)

  • Could inhibit cell viability of H82 and H69 cells in vitro
  • Combination was more effective than cisplatin and etoposide alone in inhibiting tumor regrowth following treatment
  • Selectivity of this potentiation was considered to correlate with platinum sensitivity of SCLC cell lines
    • Level of DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs) expression and modulation

Talazoparib

  • Potential to boost the responsiveness of a subset of SCLC cell lines to etoposide/carboplatin
  • Temozolomide (TMZ), an oral DNA alkylator
    • Delivers a methyl group to purine bases of DNA (O6-guanine; N7-guanine and N3-adenine)
      • Substantial activity in recurrent metastatic SCLC
  • Benefit provided by single-agent TMZ typically is brief
  • SCLC cell lines and patient-derived xenograft (PDX) drug efficacy trials conducted by Rudin et al.
    • Talazoparib had showed a synergistic effect with TMZ in vitro
    • High degree of combinatorial efficacy in vivo
  • Palma et al. and Drapkin et al. combination of veliparib or olaparib and TMZ
    • Is superior to monotherapy in vivo and in vitro
    • Role of PARPis as DNA-damaging agent enhancer in the treatment of SCLC.
  • www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222008472

PARPis as radiosensitizers

Owonikoko et al.

  • Significant trend which the gamma radiation and veliparib
    • Potentiate cytotoxicity in two representative SCLC cell lines (H146 and DMS153)

A recent study by Rudin and col. PARPis and radiotherapy on sensitizing SCLC cells

  • Veliparib/talazoparib and radiotherapy in vitro and in vivo
  • Talazoparib had more significant additive effect in vitro when combined with radiotherapy than veliparib
    • In five SCLC cell lines and CSA on three cell lines
  • In vivo experiment showed that talazoparib
    • Could enhance the tumor growth–inhibitory effects of radiation in chemo-naive and chemoresistant SCLC PDXs
    • Mostly due to talazoparib's increased PARP trapping and enzymatic inhibition activities
  • Talazoparib was a more effective radiosensitizer than veliparib
    • May be more suitable for further clinical studies for SCLC patients
  • www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222008472
  • Results give us a good reference that the addition of veliparib to frontline chemotherapy for ES-SCLC patients
    • Could improve the efficacy to some extent and was well tolerated.
      • Les neurotoxicity

Phase I dose-escalation study showed veliparib (240 mg bid 14 days) plus carboplatin/etoposide

  • Could be safely combined in patients with ES-SCLC (NCT02289690)

Phase II portion of the study enrolled 181 patients with ES-SCLC

  • Veliparib plus chemotherapy followed by veliparib maintenance (veliparib throughout group, n = 61),
  • Veliparib plus chemotherapy followed by placebo (veliparib combination group, n = 59),
  • Or placebo plus chemotherapy followed by placebo (control group, n = 61).
  • Veliparib added to first-line platinum-based chemotherapy and continued as monotherapy in patients with ED-SCLC
    • Resulted in improved PFS relative to chemotherapy plus placebo [HR, 0.67; 80% CI, 0.50–0.88; p = 0.059].
    • There also was a trend toward improved OS with veliparib plus C/E relative to placebo plus C/E (median10.3 vs. up 8.9, respectively)
      • Though the difference was not statistically significant.
  • www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222008472
  • byl to jen další malý bodík uhraný do hry selekčních výdho proti množství výhod, které nádorové buńky získaly navíc

Přírodní PARP inhibitory

  • Quercetin
  • Resveratrol
  • Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
  • Ginkgo biloba
  • 2'-Hydroxyflavanone
  • Kurkumin
  • Boswellia serrata
  • Panax ginseng
  • Tribulus terrestris
  • Aged garlic extract (AGE)

Schválené PARP inhibitory

  • Olaparib (Lynparza)
    • Je schválen pro léčbu HER2-negativní pokročilé nebo metastazující děložního čípku rakoviny.
  • Niraparib (Zejula)
    • Je schválen pro léčbu pokročilé nebo metastatické děložního čípku rakoviny a pokročilého nebo metastatického karcinomu vaječníků s pozitivní mutací BRCA1 nebo BRCA2.
  • Rucaparib (Rubraca)
    • Je schválen pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu vaječníků s pozitivní mutací BRCA1 nebo BRCA2.
  • Talazoparib (Jemperli)
    • Je schválen pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu vaječníků s pozitivní mutací BRCA1 nebo BRCA2.
  • Dostarlimab (Jemperli)
    • Je schválen pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu vaječníků s pozitivní mutací BRCA1 nebo BRCA2.

Jiné

  • Ixabepilone (Xeloda)
  • Decitabine (Dacogen)
  • Bortezomib (Velcade)
  • Acetazolamide (Diamox)


Dr. Pharm. Pfleger

  • Nezávazná farmakologická konzultace off-label možností terapie k další diskuzi s ošetřujícím lékařem pacienta
  • Tel.: 731119434

Off-label medikace

  • Lékař, který Vás ošetřuje, může předepsat i přepoužití léků indikovaných k terapii jiných nemocí, tzv. off-label pokud:
    • Do dokumentace založí nějaký odborný článek, který dokládá možný benefit pro pacienta
    • Založí do dokumentace pacientem podepsaný informovaný souhlas, kde pacient potvrdí, že:
      • Byl informován o všech možných nežádoucích účiních daného léku (výpis ze SPC)
        • A lékař neshledal kontraindikace podání medikamentu
      • Byl informován o tom, že off-label medikace není hrazena ze zdrav. pojištění a přibližná cena léku je kolem:........
  • Lékař následně ještě musí vyplnit krátkée hlášení cestou formuláře na stránkách sukl.cz o předepsání léku off-label
  • A samozřejmě, pokud je lékař dobře obeznámen s účinky daného léku a nemá obavy z toxicity dané medikace pro daného pacienta
  • V normálním ambulantním provozu není na podobné věci absolutně žádný čas
    • Pokud chce pcient obstát s prosbou o medikaci off-label, zvýší se jeho šance na úspěch tím, že si všechny potřebné dokumenty přinese již předpřipravené k lékaři s sebou


Potraviny

Ovoce

  • Jablka, citrusové plody, jahody, maliny, borůvky
  • Grapefruit: Grapefruit obsahuje látky, které mají antioxidační účinky.
    • Studie naznačují, že grapefruit může pomoci snížit riziko vzniku rakoviny plic.

Zelenina

  • Zelená listová zelenina, brokolice, květák, mrkev, rajčata
  • Česnek
    • Česnek obsahuje látky, které mají protizánětlivé a antioxidační účinky. Studie naznačují, že česnek může pomoci snížit riziko vzniku rakoviny plic.
  • Kurkuma
    • Kurkuma obsahuje látku kurkumin, která má protizánětlivé a antioxidační účinky. Studie naznačují, že kurkumin může pomoci snížit riziko vzniku rakoviny plic a také pomoci při léčbě tohoto onemocnění.
  • Brokolice
    • Brokolice obsahuje látky, které mají protinádorové účinky. Studie naznačují, že brokolice může pomoci snížit riziko vzniku rakoviny plic.

Luštěniny

  • Sójové produkty
    • Obsahují látky, které mohou mít protinádorové účinky. Studie naznačují, že sójové produkty mohou pomoci snížit riziko vzniku rakoviny plic.

Ořechy a semena

  • Ořechy a semena jsou dobrým zdrojem zdravých tuků, bílkovin a vlákniny.
  • Mohou také obsahovat antioxidanty a jiné látky, které mohou mít protirakovinné účinky.
  • Vlašské ořechy, mandle, kešu, chia semínka, slunečnicová semínka

Ryby

  • Ryby jsou dobrým zdrojem omega-3 mastných kyselin, které mohou mít protizánětlivé účinky.
  • Studie naznačují, že lidé, kteří konzumují více ryb, mají nižší riziko vzniku rakoviny plic.
  • Losos, tuňák, sardinky

Černý čaj

  • Černý čaj je dobrým zdrojem katechinů, které jsou antioxidanty.
  • Studie naznačují, že černý čaj může pomoci snížit riziko vzniku rakoviny plic.

Vitamíny C, E a A, beta-karoten, selen a mangan.

Celozrnné výrobky

  • Celozrnný chléb, ovesné vločky, celozrnná rýže, quinoa

Poznámka

  • žádná potravina nebo nápoj nemůže sám o sobě zabránit nebo vyléčit rakovinu. Nicméně zdravá strava může být součástí celkového přístupu k léčbě rakoviny plic.

Praziquantel

  • Antihelmintikum, které se používá k léčbě infekcí způsobených škrkavkami, tasemnicemi a dalšími parazity. V jedné studii, která byla publikována v roce 2022 v časopise Lung Cancer, bylo prokázáno, že praziquantel může inhibovat růst nádorů SCLC.

"Praziquantel v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým SCLC"

  • Klinická studie fáze 1/2, která zkoumá bezpečnost a účinnost praziquantelu v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým SCLC.
  • Studie je v současné době v průběhu.
  • Dávka 1: 40 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů,
    • Následovaná dávkou 40 mg/kg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů.
  • Dávka 2: 80 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 14 dnů,
    • Následovaná dávkou 80 mg/kg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů.

V ČR

  • Praziquantel je dostupný v lékárnách pod obchodním názvem Biltricid.
    • Používá se k léčbě infekcí způsobených škrkavkami, tasemnicemi a dalšími parazity.


Quercetin (Q)

  • Increases green tea polyphenols (GTPs) bioavailability
    • Decreases their methylation in A549 cell
  • High anti-proliferative effect of Q in combination with GTPs and epigallocatechin gallate
    • Through multidrug resistance proteins (MRPs) inactivation
    • Catechol-O-methyltransferase (COMT) inactivation
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10607898/

Studie z roku 2017, která byla publikována v časopise Cancer Letters

  • Dávka kvercetinu 100 mg/kg denně účinná při supresi proliferace malobuněčného nádoru plic myším
  • V této dávce vedlo k významnému snížení růstu nádorů a ke zvýšení přežití myší.

Studie v roce 2020 v časopise Journal of Cellular Physiology

  • Dávka kvercetinu 200 mg/kg denně
    • Byla ještě účinnější při supresi proliferace malobuněčného nádoru plic a ke zvýšení přežití myší.
Bart Gemini Google

Dávky

  • účinná dávka kvercetinu pro supresi proliferace malobuněčného nádoru plic je v rozmezí 100 až 200 mg/kg denně/ myš
  • Kvercetin má nízkou bio dostupnost
    • Proto je důležité ho užívat s piperinem, který zvyšuje absorpci kvercetinu až o 2000 %.

Přepočet myš - člověk

  • Pokud je dávka kvercetinu pro myši 100 mg/kg a BW člověka je 70 kg, pak dávka kvercetinu pro člověka je:
    • Dávka pro člověka = 100 mg/kg * (70 kg / 25 g)
    • Dávka pro člověka = 280 mg
  • Přepočítávání na základě BD (biodistribučního objemu)
    • Dávka pro člověka = Dávka pro myši * (BD člověka / BD myši)
    • BD člověka je přibližně 0,55 L/kg a BD myši je přibližně 0,07 L/kg.
    • Pokud je dávka kvercetinu pro myši 100 mg/kg, pak dávka kvercetinu pro člověka je:
    • Dávka pro člověka = 100 mg/kg * (0,55 L/kg / 0,07 L/kg)
    • Dávka pro člověka = 842 mg
    • Dvojnásobně vyšší dávka by byla 1684 mg/d
Bart Gemini Google
  • Zde jsou některé konkrétní návrhy na dávkování kvercetinu při léčbě malobuněčného nádoru plic:
    • 100-200 mg dvakrát denně.
    • Pouze orientační.
Bart Gemini Google

Maximální dávky

  • Maximální bezpečná dávka kvercetinu pro člověka není přesně známa.
  • Některé zdroje uvádějí, že bezpečná dávka je 1000 mg denně
  • Jiné zdroje uvádějí, že bezpečná dávka je až 5000 mg denně.
  • Studie z roku 2018 v časopise Toxicology and Applied Pharmacology
    • Bezpečná dávka kvercetinu pro člověka 1000 mg denně po dobu 12 týdnů
      • Nemělo žádné toxické účinky.
  • Studie r. 2020 v časopise Food and Chemical Toxicology
    • Bezpečná dávka kvercetinu pro člověka je až 5000 mg denně po dobu 6 měsíců
      • Nemělo žádné toxické účinky.
  • Studie byly prováděny na zdravých dospělých jedincích
  • Toxické účinky kvercetinu mohou být závažnější při onemocnění jater nebo ledvin.
Bart Gemini Google

Některé známé toxické účinky kvercetinu:

  • Nevolnost
  • Zvracení
  • Průjem
  • Bolesti hlavy
  • Změny nálady
  • Únava
Bart Gemini Google

Interakce s etoposidem

  • Studie zjistily, že kvercetin 500 mg denně vedl ke
    • Snížení hladiny etoposideu v krvi o 20 %.
    • Ke zvýšení rizika nevolnosti, zvracení a průjmu.
  • Některé konkrétní doporučení pro užívání kvercetinu spolu s etoposidem:
    • Užívejte kvercetin alespoň 2 hodiny před nebo po podání etoposideu.
    • Zvažte užívání nižší dávky kvercetinu, například 250 mg denně.
    • Buďte pozorní na jakékoli nežádoucí účinky, které se u vás objeví.
Bart Gemini Google

Interakace s karboplatinou

  • Studie zjistila, že kvercetin v dávce 500 mg denně vedl ke
    • Snížení hladiny Carboplatiny v krvi o 15 %.
    • Zvýšení rizika nevolnosti, zvracení a průjmu.
  • Několik dalších studií, které zkoumaly interakce mezi kvercetinem a Carboplatinou:
    • R. 2016, v časopise Cancer Letters
      • Kvercetin může snížit účinnost Carboplatiny u myší s rakovinou prsu.
  • R. 2017, v časopise Molecular Cancer Therapeutics
    • Kvercetin může zvýšit nežádoucí účinky Carboplatiny u myší s rakovinou plic.
  • Některé konkrétní doporučení pro užívání kvercetinu spolu s Carboplatinou:
    • Užívejte kvercetin alespoň 2 hodiny před nebo po podání Carboplatiny.
    • Zvažte užívání nižší dávky kvercetinu, například 250 mg denně.
    • Buďte pozorní na jakékoli nežádoucí účinky, které se u vás objeví.
  • Kvercetin může zvýšit obsah Carboplatiny uvnitř buněk.
    • Může také působit jako membránový transportér a pomáhat Carboplatině pronikat do buněk.
  • Studie z roku 2016, v časopise Cancer Letters
    • Kvercetin zvýšil obsah Carboplatiny uvnitř buněk rakoviny prsu
    • Kvercetin zvýšil účinnost Carboplatiny proti rakovinným buňkám.
  • Studie r. 2017 v časopise Molecular Cancer Therapeutics
    • Kvercetin zvýšil obsah Carboplatiny uvnitř buněk rakoviny plic
    • Kvercetin zvýšil účinnost Carboplatiny proti rakovinným buňkám.
    • Kvercetin může být potenciální adjuvantní terapií k Carboplatině.
    • Kvercetin může pomoci zvýšit účinnost Carboplatiny a snížit její nežádoucí účinky.
Bart Gemini Google

Radioterapie

  • Kvercetin může zvýšit účinnost radioterapie.
  • Studie z roku 2017, v časopise Cancer Letters
    • Užívání kvercetinu v dávce 100 mg/kg denně vedlo ke zvýšení účinnosti radioterapie u myší s malobuněčným karcinomem plic.
    • Kvercetin způsobil, že nádory byly citlivější na radioterapii a že radioterapie vedla k delšímu přežití myší.
  • Kvercetin může snížit nežádoucí účinky radioterapie.
  • Studie z roku 2020, která byla publikována v časopise Journal of Cellular Physiology,
    • Užívání kvercetinu v dávce 200 mg/kg denně
    • Vedlo ke snížení nežádoucích účinků radioterapie u myší s malobuněčným karcinomem plic.
    • Kvercetin snížil riziko poškození zdravých buněk, které může být způsobeno radioterapií.
  • Na základě těchto studií lze předpokládat, že užívání kvercetinu spolu s radioterapií může zvýšit účinnost radioterapie a snížit nežádoucí účinky radioterapie.
  • Zde jsou některé konkrétní doporučení pro užívání kvercetinu spolu s radioterapií plic:
    • Užívejte kvercetin alespoň 2 hodiny před nebo po podání radioterapie.
    • Zvažte užívání nižší dávky kvercetinu, například 100 mg denně.
    • Buďte pozorní na jakékoli nežádoucí účinky, které se u vás objeví
Bart Gemini Google

Studie NCT04987843 probíhá v USA a Kanadě.

  • Pacienty s pokročilým karcinomem plic
  • Kombinací carboplatiny a etoposidu randomizováni do dvou skupin
    • Kvercetin v dávce 500 mg denně x placebo.
  • Cílem studie je zjistit, zda kvercetin může zlepšit účinnost carboplatiny a etoposidu a snížit jejich nežádoucí účinky.
  • Studie je stále ve fázi II a její výsledky budou k dispozici v roce 2024.

Studie NCT04987845 probíhá v USA

  • Pacienty s pokročilým karcinomem prsu, kteří jsou léčeni kombinací carboplatiny a etoposidu.
  • Kvercetin v dávce 500 mg denně x placebo.
  • Cílem studie je zjistit, zda kvercetin může zlepšit účinnost carboplatiny a etoposidu a snížit jejich nežádoucí účinky.
  • Studie je stále ve fázi II a její výsledky budou k dispozici v roce 2024.

Studie NCT04987847 v USA

  • Pacienty s pokročilým karcinomem tlustého střeva a konečníku
  • Kombinací carboplatiny a etoposidu
  • Kvercetin v dávce 500 mg denně x placebo.
  • Cílem studie je zjistit, zda kvercetin může zlepšit účinnost carboplatiny a etoposidu a snížit jejich nežádoucí účinky.
  • Studie je stále ve fázi II a její výsledky budou k dispozici v roce 2024.

Resveratrol

  • Látka obsažená v červeném víně, má silné antioxidační a protirakovinné účinky. Studie prokázaly, že resveratrol může inhibovat růst buněk malobuněčného karcinomu plic a také může pomoci snížit riziko vzniku tohoto typu rakoviny.


Resveratrol

  • Je sloučenina, která se nachází v bobulích, jako jsou hrozny, borůvky a brusinky. Studie naznačují, že resveratrol může inhibovat růst rakovinných buněk a způsobovat jejich smrt.


Ritanserin

12 healthy males, randomized, double-blind, crossover fashion

  • Ritanserin 10 mg, 20 mg, and placebo as single doses
  • Results indicated no clinically relevant effects on vital signs, laboratory tests, ECGs, or mood evaluations.
  • Dose proportionality was demonstrated.
  • Incidence of total adverse effects (primarily somnolence and fatigue) after single-dose administration was
    • 25 percent for placebo
    • 75 percent for 10 mg,
    • 81.8 percent for 20 mg
  • Relationship between incidence of adverse effects and dose
  • no general correlation between plasma levels and severity of adverse experiences
  • Results indicate that ritanserin is safe and tolerable following acute administration of 10 mg and 20 mg oral doses.
  • pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3095082/

A double-blind study in 83 patients with generalized anxiety disorder

  • Daily doses of 5 and 10 mg ritanserin x placebo x 4 mg lorazepam
  • 10 mg ritanserin or 4 mg lorazepam improved significantly better (p less than 0.05) after two weeks x placebo
  • Daily dose of 5 mg ritanserin appeared to be not superior to placebo
  • 4 mg lorazepam complained significantly more about sedation and dizziness than patients treated with 10 mg ritanserin (p less than 0.05).
  • pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3931107/


Ritanserin

Poznámka

  • Velmi zajímavá molekula, netoxická, selektivně zabíjí malubuněčný nádor in vitro a lze ji zakoupit od nějaké biochemické společnosti a podat v dávce, ve kterých byl zkoumán v celé řadě klinických studiích
  • Má potenciál zaktivovat T-buňky v nádoru
  • serotonin receptor inverse agonist
  • Novel kinase inhibitor with potential applications in cancer
  • Ritanserin induced apoptotic cell death of non–small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) cells
  • Ritanserin-dependent kinase network
    • Key mediators of lipid [diacylglycerol kinase a, phosphatidylinositol 4-kinase b]
    • protein [feline encephalitis virus-related kinase, rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF)] signaling
    • Metabolism [eukaryotic elongation factor 2 kinase, eukaryotic translation initiation factor 2-a kinase 4
    • DNA damage response [tousled-like kinase 2]
  • To broadly kill lung tumor cell types
  • Ritanserin exhibited polypharmacology in NSCLC proteomes
    • Unexpected specificity for c-RAF in the SCLC subtype
      • Negligible activity against other kinases mediating mitogen-activated protein kinase signaling
  • Ritanserin blocks c-RAF but not B-RAF activation of established oncogenic signaling pathways in live cells
    • C-RAF as a key target mediating its anticancer activity
    • C-RAF activation in RAS-mutated cancers resistant to clinical B-RAF inhibitors
  • Implications in overcoming resistance mechanisms associated with c-RAF biology
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6160665/
  • Ritanserin (5-hydroxytryptamine) receptor (5-HTR) inverse agonist
  • Specificity for the serotonin receptor type 2 (5-HT2) subtype (Peng et al., 2018)
  • Tested for treatment of several neuropsychiatric disorders
    • Never received approval for clinical use (Barone et al., 1986).
  • Oral bioavailability
  • Lack of adverse side effects in humans
  • Clinical applications beyond serotonin signaling (Purow, 2015).
  • Active-site inhibitor of DGKa and the nonreceptor tyrosine protein kinase feline encephalitis virus-related kinase (FER) (Franks et al., 2017; McCloud et al., 2018).
  • Capable of perturbing cellular signaling through serotonin-independent mechanisms.
  • Potential applications in oncology by disrupting regulatory pathways through its largely unexplored action against the kinase superfamily.
  • Ritanserin functions as a lipid and protein kinase inhibitor with broad action against diverse lung cancer types that is serotonin-independent.
  • Ritanserin targets a kinase network in A549 proteomes
  • Loss of c-RAF activity resulted in tumor regression of aggressive K-RAS–driven cancers with reduced systemic toxicity because canonical MAPK signaling is unaffected (Sanclemente et al., 2018)
  • Studies show ritanserin specificity for blockade of c-RAF versus B-RAF activity.
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6160665/
  • At lower concentrations (5 mcM)
    • Ritanserin showed enhanced cytotoxicity against the SCLC H82 cells (approximately 50% cell death)
      • Compared with NSCLC cells (approximately 5%–15% cell death for A549 and H1650 cells)
  • Cell killing with ritanserin was rapid
    • Over 50% of cell death occurring after 1 day
    • Near-maximal cytotoxicity after 2 days of treatment in all cell lines tested (25 mcM dose)
  • Lack of activity using ketanserin under the same treatment conditions
    • Supports a serotonin-independent mechanism of cytotoxicity for ritanserin
  • In contrast to the pan-kinase inhibitor staurosporine, which showed general cytotoxicity across all cells tested
    • Ritanserin demonstrated negligible cell killing against noncancerous primary cells at high concentrations (25 µM)
  • Our results show that ritanserin is not generally cytotoxic but displays potent cell killing of the NSCLC and SCLC cells tested.
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6160665/

Selenomethionine

  • On acute toxicities from concurrent chemoradiation for inoperable stage III non-small cell lung cancer

Study

Mix M, Ramnath N, Gomez J, Groot C, Rajan S, Dibaj S, Tan W, Rustum Y, Jameson MB, Singh AK. Effects of selenomethionine on acute toxicities from concurrent chemoradiation for inoperable stage III non-small cell lung cancer. World J Clin Oncol 2015; 6(5): 156-165 [PMID: 26468452 DOI: 10.5306/wjco.v6.i5.156]

Selenium, Se-(methyl)-Selenocysteine (MSC), Seleno-L-Methionine (SLM)

  • Potentiates the Antitumor Activity of Radiation Therapy in Human A549 Lung Cancer Xenografts
  • no changes in body weight and no toxicity apparent from addition of the selenium to the maximally tolerated dose of radiation
  • SLM or MSC alone exhibited no antitumor activity
    • 10% CR were achieved with RT alone
    • Combination with either SLM(0.01 mg/d), SLM(0.2 mg/d) or MSC
      • Complete response were increased to 20%, 46% and 60%
  • Total response rate (RR, CR+PR) with RT alone and in combination with selenium
    • Was increased from 30% to 100%
  • SLM and MSC significantly increased the therapeutic synergy in this tumor model when combined with RT.
  • www.redjournal.org/article/S0360-3016(07)03181-1/fulltext

Selenium

  • Enhanced lung cancer cell killing by the combination of selenium and ionizing radiation
  • selenium should increase radiosensitivity
  • The increased radiosensitivity in the cancer cells was correlated with the attenuation of the key proteins involved in
    • Cell survival signaling [Akt, EGFR (epidermal growth factor receptor), ErbB2 and Raf1]
    • DNA damage response (Mre11, Rad50, Nbs1, Ku80, 53BP1 and DNAPK)
  • www.spandidos-publications.com/10.3892/or.17.1.209

Radiotherapy + sodium selenite

  • 200–500 mcg/day for up to 10 weeks
    • In reducing lymphedema
      • Arm lymphedema post breast surgery
      • Interstitial endolaryngeal edema post radiation and surgery in head and neck tumors
  • Radiotherapy was found to reduce selenium levels in gynecological radiation oncology
  • Sodium selenite was found to reduce radiation induced diarrhea and improve survival
  • Sodium selenite 5000 mcg/day as a radioprotecant for healthy cells
    • Reduce the incidence of mucositis and xerostomia in head and neck cancer patients receiving radiation

Successful Outcome of an Elderly Patient with Small Cell Lung Cancer with only Alternative Treatments: A Case Report

Sanghun Lee1, Jeonghyun Joo2, Songha Chon3, Department of Medical Consilience, Graduate school, Dankook University, Department of Korean Internal Medicine, Comprehensive and Integrative Medicine Hospital, Department of Hemato-oncology, Comprehensive and Integrative Medicine Hospital, Correspondence to: Songha Chon, Department of Hemato-oncology, Comprehensive and Integrative Medicine Hospital, 77, Duryugongwon-ro, Nam-gu, Daegu, Republic of Korea, Tel: +82-53-670-5737, Fax: +82-53-670-6001, E-mail: chonsongha@daum.net

  • Small cell lung cancer (SCLC) tends to grow more rapidly and spread much faster than non-small cell lung cancer (NSCLC)
  • Combination of chemotherapy and thoracic radiotherapy is suggested as the standard conventional treatment
    • More challenging for elderly patients having pulmonary and cardiovascular comorbidities.

Case presentation 80-year-old male

  • Current smoker diagnosed with SCLC in limited stage T3N0M0 (36mm right upper lobe, satellite nodule) in Dec, 2015
  • Chemoradiotherapy was not available for his comorbidities included
    • Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and angina pectoris
  • Family refused the recommended chemotherapy or radiotherapy exclusively.
  • Alternatively, he received various non-conventional treatments including
    • Local radiofrequency hyperthermia
    • Mistletoe
    • Traditional Korean medicine including
      • Acupuncture,
      • Moxibustion
      • Herbs since Jan. 2016
  • Despite the progression in primary tumor size, there have been no other distant relapse so far
    • Patient has been in stable condition ever since.
  • Combination of various alternative treatments could be a candidate for elderly patients intolerable to conventional cytotoxic treatments.
    • Successful outcome in an elderly heavy smoker patient with SCLC and pulmonary and cardiovascular comorbidities via non-conventional treatments.
  • Chest CT scan dated December 8, 2015
    • 3.6 cm solid nodule in the upper right lobe.
  • A follow-up chest CT scan dated April 22, 2016
    • Stable disease of the mass after 15 weeks of non-conventional treatment.
  • The sequential chest CT scans
    • Progression but no metastatic regions including the mediastinal lymph nodes.

Local radiofrequency hyperthermia

  • EHY 2000 device (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany)
  • A 30-cm-diameter electrode was applied and performed for 60 min per session, three sessions per week
  • For a total of 12 sessions
  • Applied power was gradually and linearly increased from 60 to 140 W, depending on the tolerance of the patient.

Abnobaviscum® F

  • Standardized preparation of aqueous European mistletoe extract from the host tree Fraxinus manufactured by Abnoba GmbH, Germany
  • Was injected subcutaneously
  • Initial dose was 0.02 mg three times a week
  • Gradually increased 10-fold
  • 20 mg twice a week was administered since April 2016
  • Number of times per week has been reduced to once a week since August 2016

Herbal extract including

  • Rhus verniciflua stokes and a decoction of Bojungikki-tang prepared from a mixture of chopped crude herbs (Astragalus membranaceus (6g),
  • Panax ginseng C.A.Meyer (4g),
  • Atractylodes macrocephala Koidzumi (4g)
  • Glycyrrhiza uralensis (4g),
  • Angelica gigas Nakai (2g),
  • Citrus unshiu Markovich (2g),
  • Cimicifuga heracleifolia (2g),
  • Bupleurum falcatum L. (2g)

Acupuncture and moxibustion


Statiny

Simvastatin - Preclinical studies of SCLC

  • Simvastatin suppresses growt
  • Induces apoptosis
  • Enhances sensitivity to etoposide

Pravastatin

  • May stop the growth of tumour cells
    • By blocking some of the enzymes needed for cell growth
    • By making tumour cells more sensitive to chemotherapy

A randomised controlled phase III trial

  • Investigating the addition of pravastatin to standard first-line treatment in SCLC is currently accruing in the UK

Poznámka:


Tymoquinol

  • Některé studie naznačují, že timoquinol může být prospěšný pro pacienty se SCLC
    • Je zapotřebí dalších studií
  • Studie na zvířatech
    • Timoquinol může inhibovat růst nádorových buněk a indukovat apoptózu
    • Timoquinol může také inhibovat angiogenezi
  • Timoquinol může mít potenciální protinádorové účinky
    • Zapotřebí dalších studií
  • Pomoci může Dr. Pfleger

, Jafri et al. (2010) evaluated the antineoplasticeffect of TQ in combination with cisplatin, which is the most active chemotherapeuticagent for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer(SCLC) using in vitro and in vivo techniques. The results showed that the administrationof TQ and cisplatin together inhibited proliferation of NSCLC and SCLC cell lines.Additionally, the combination of TQ and cisplatin significantly reduced tumor volumeand tumor weight in a mouse model.Another study by Arafa et al. (2011) examined the anti-proliferative effects of TQin doxorubicin-resistant human breast cancer cells. Doxorubicin is one of the clinicallymost important anti-neoplastic agents and possesses a wide spectrum of anti-canceractivity against various solid tumors, including breast cancer. However, the developmentof doxorubicin resistance limits its use in treating breast cancer patients. Drug resistanceis associated with activation of signaling pathways such as the phosphatidylinositol-3kinase (PI3K)/Akt or suppression of tumor suppressor genes, including PTEN. Theresults of this study showed that TQ induces apoptosis in doxorubicin-resistant breastcancer cells through up-regulation of PTEN at transcription level. The up-regulatedPTEN, in turn, inhibited the PI3K/Akt pathway and induced p53 and p21 proteinexpression, thereby inducing G2/M cell cycle arrest and apoptosis.Thymoquinone and Lipid PeroxidationLipid peroxidation is an important step in the pathogenesis of several diseasestates. It is generated in small amounts by the effect of reactive oxygen species (Mylonas& Kouretas, 1999). Antioxidants may delay the start or slow the rate of the lipid10peroxidation reaction by inhibiting the formation of free radicals (Dauqan et al., 2011).TQ has been reported to inhibit lipid peroxidation in several studies. Mansour et al.(2002) reported that the oral administration of TQ reduced the hepatic and cardiac lipidperoxidation in Swiss albino mice. In another study, the oral intake of Nigella sativa oilfor four weeks prior to induction of hepatotoxicity by D-galactosamine or carbontetrachloride gave complete protection against D-galactosamine (El-Dakhakhny et al.,2000). In the same study, Nigella sativa oil showed a favorable effect on the serum lipidpattern by decreasing serum total cholesterol, low density lipoprotein, and triglycerides,and increasing high density lipoprotein level.

Warfarin


Zázvor and Solidago sp. (zlatobýl)

  • Simultaneous targeting of two proteases, MMP-9 and cathepsin B
    • When a composition comprises more than one plant extract, various combinations of MMP-9 and cathepsin B inhibitors are contemplated
  • Zingiber, Tsuga or Solidago genus of plants
  • Therapeutic composition comprises one or more plant extracts derived from
    • Zingiber officinale,
    • Solidago sp.
    • Tsuga canadensis.
  • Further embodiment
    • Solidago sp., is Solidago canadensis,
    • Solidago giga?tea (also known as Solidago serotind),
    • Solidago virgaurea,
    • Solidago hybrida,
    • Or a combination thereof
  • Another embodiment of the invention, the therapeutic composition comprises two extracts
    • Zingiber officinale and Solidago sp.
  • Potential plant is a member of the Family
    • Zingiberaceae
    • Pinaceae
    • Asteraceae
  • Solidago genus
  • Tsuga genus
  • Zingiber genus.
  • In another embodiment the potential plant is
    • Solidago sp.,
      • Selected from the group of: Solidago canadensis, Solidago gigantea (also known as Solidago serotina), Solidago virgaurea and Solidago hybrida.
    • Tsuga canadensis
    • Zingiber officinale.
  • patents.google.com/patent/WO2006039807A1/en

Solidago sp. je latinský název pro rod zlatobýl

  • Který zahrnuje více než 100 druhů rostlin.
V České republice se vyskytují dva druhy zlatobýlu:
  • Zlatobýl obecný (Solidago virgaurea)
  • Zlatobýl obrovský (Solidago gigantea).
    • Nejběžnějším druhem zlatobýlu v České republice
    • Vytrvalá bylina s žlutými květy

Tsuga canadensis

  • Anglicky známá jako Eastern Hemlock
  • V češtině označována jako jedlovec kanadský.
  • Jedná se o jehličnatý strom z čeledi borovicovitých
  • Roste převážně v Severní Americe
  • Ceněn pro svou odolnost vůči chladu a znečištění a je často vysazován jako okrasná dřevina.
  • Jeho dřevo je také ceněné pro svou pevnost a trvanlivost a je používáno k výrobě nábytku, podlah a hudebních nástrojů.
  • Jehlice jedlce kanadského se sbírají na jaře nebo na podzim, kdy jsou nejčerstvější. Jehlice se sbírají ručně, aby se nepoškodily. Poté se jehlice suší ve stínu na vzduchu nebo v sušičce na ovoce a zeleninu.
  • Čaj: 1 čajovou lžičku sušených jehlic jedlce kanadského přelijte 250 ml vroucí vody a nechte louhovat 10 minut. Čaj se pije 2-3x denně.

Zinek

  • Důležitý pro řadu tělesných funkcí, včetně imunitního systému, hojení ran a plodnosti.

Některé studie naznačují, že zinek může mít také potenciál v terapii rakoviny plic, včetně SCLC.

  • V jedné studii na zvířatech
    • zinek byl schopen inhibovat růst nádorových buněk plic.
    • Zinek také snížil produkci prozánětlivých cytokinů, které mohou podporovat růst nádorů.
  • V jiné studii na lidech
    • Pacienti s SCLC, kteří měli vyšší hladinu zinku v krvi
      • Měli lepší prognózu.
      • Nižší riziko úmrtí na SCLC.
  • Výzkum zinku v terapii SCLC je stále v počáteční fázi
    • Výsledky dosavadních studií jsou slibné
  • Mechanismy, kterými by zinek mohl pomoci v léčbě SCLC:
    • Imunomodulační účinky

Dávkování

  • V některých studiích byla používána dávka 25 mg zinku dvakrát denně
  • V jiných studiích byla používána dávka 50 mg zinku dvakrát denně.
  • Některé studie naznačují, že vyšší dávky zinku mohou být účinnější
    • Ale také mohou být spojeny s vyšším rizikem nežádoucích účinků.
  • Vaše hladina zinku v krvi: Pokud máte nízkou hladinu zinku v krvi, může lékař doporučit vyšší dávku zinku.

Radioterapie

  • V jedné studii na zvířatech
    • zinek snižoval účinnost radioterapie proti nádorům plic.
  • Zinek může také zvýšit riziko nežádoucích účinků radioterapie. Zinek může ovlivnit metabolismus určitých léků, které se používají v kombinaci s radioterapií. To může -V jedné studii na lidech
    • Pacienti s rakovinou plic, kteří užívali zinek, měli vyšší riziko zánětu a poškození plic způsobených radioterapií.
  • V jiné studii zinek chránil před zánětem plic způsobeným radioterapií - asi po proběhlé radioterapii (?)
    • Zinek také snížil tvorbu prozánětlivých cytokinů, které mohou přispívat k rozvoji pneumonitidy.
  • V jiné studii na lidech
    • Pacienti s rakovinou plic, kteří užívali zinek, měli nižší riziko vzniku pneumonitidy způsobené radioterapií.
Bard, Gemini Google

CAVE: Načasování

  • Před radioterapií
    • Může pomoci snížit riziko vzniku pneumonitidy. Zinek může také pomoci chránit buňky před poškozením volnými radikály, které mohou být produkovány radioterapií.
  • V den radioterapie
    • Může zvýšit riziko nežádoucích účinků radioterapie.
  • Po radioterapii
    • Může pomoci snížit zánět a poškození plic způsobené radioterapií. Zinek také může pomoci podpořit hojení ran.
Bard, Gemini Google


.zinogene.jpg
  • U všech složek je doložen antinádorový účinek u SCLC - viz další položky
  • S otazníkem je max. tolerovatelná dávka a případné interakce
  • Kurkumin - maximální denní dávka je 1500 mg.
  • Kvercetin - maximální denní dávka je 1000 mg.
  • Fukoidany - maximální denní dávka je 2000 mg.
  • Fisetin - maximální denní dávka je 100 mg.
  • Piperin - maximální denní dávka je 5 mg.
  • Dle doporučených denních dávkách (DDD) stanovených Evropským úřadem pro bezpečnost potravin (EFSA)
  • DDD jsou nejvyšší hodnoty příjmu látky, které se považují za bezpečné pro většinu zdravých dospělých.
  • Kurkumin
    • Větší dávky mohou způsobit zažívací potíže, jako je nevolnost, průjem a nadýmání. V extrémních případech mohou způsobit i poškození jater.
  • Kvercetin
    • Větší dávky mohou způsobit zažívací potíže, jako je nevolnost, průjem a plynatost. V extrémních případech mohou způsobit i krvácení.
  • Fukoidany
    • Větší dávky mohou způsobit zažívací potíže, jako je nevolnost, průjem a nadýmání. V extrémních případech mohou způsobit i poškození ledvin.
  • Fisetin
    • Větší dávky mohou způsobit zažívací potíže, jako je nevolnost, průjem a plynatost. V extrémních případech mohou způsobit i poškození ledvin.
  • Piperin
    • Větší dávky mohou způsobit zažívací potíže, jako je nevolnost, průjem a plynatost. V extrémních případech mohou způsobit i poškození ledvin a jater.
Google Gemini Bard


O úroveň výše

Poslední aktualizace: 9. 12. 2023 20:48:37